重症肌无力诊断与治疗中国专家共识解读.pptx

中国重症肌无力诊断和治疗专家共识中国重症肌无力诊断和治疗专家共识解读解读中国免疫学会神经免疫学分会中国免疫学会神经免疫学分会中华医学会神经病学分会神经免疫学组中华医学会神经病学分会神经免疫学组 概述v重症肌无力重症肌无力是指主要由是指主要由乙酰胆碱受体抗体乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)介导介导、细胞免疫依赖细胞免疫依赖、补体参与补体参与，主要累及神经肌肉接头，主要累及神经肌肉接头突触后突触后膜膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。v发病机制发病机制自身免疫自身免疫v病变部位病变部位神经肌肉接头神经肌肉接头概述发病病因发病病因v自身免疫自身免疫v被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力）被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力）v遗传性（先天性肌无力综合征）遗传性（先天性肌无力综合征）v药源性（药源性（D-D-青霉胺等）青霉胺等）概述v平均发病率约为平均发病率约为7.40/7.40/百万人百万人/年年 （女性（女性7.147.14，男性，男性7.667.66）v患病率约为患病率约为1/5,0001/5,000。概述vMGMG在各个年龄阶段均可发病在各个年龄阶段均可发病v4040岁之前，岁之前，女性女性发病率高于男性（男发病率高于男性（男:女为女为3:73:7）v40-5040-50岁之间男女发病率相当岁之间男女发病率相当v5050岁之后，岁之后，男性男性发病率略高于女性（男发病率略高于女性（男:女为女为3:23:2）临床表现和分类临床表现临床表现 v某些特定的某些特定的横纹肌群横纹肌群表现出具有表现出具有波波动性动性和和易易疲劳性疲劳性的肌无力症状，眼外肌受累最常见，的肌无力症状，眼外肌受累最常见，v晨轻暮重，持续活动后加重、休息后可缓解晨轻暮重，持续活动后加重、休息后可缓解v随随 波波 逐逐 流流临床表现和分类临床表现临床表现 v随波逐流随波逐流v随随可累及全身可累及全身随随意运动肌（骨骼肌），眼外意运动肌（骨骼肌），眼外肌最易受累肌最易受累v波波症状症状波波动，晨轻暮重，疲劳后加重动，晨轻暮重，疲劳后加重v逐逐可从一组肌肉无力开始，在一至数年内可从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐逐步累及其他肌群步累及其他肌群v流流不同肌群可轮不同肌群可轮流流受累，譬如交替性眼睑下受累，譬如交替性眼睑下垂垂临床表现和分类临床表现临床表现v眼外肌无力眼外肌无力所致所致非对称性上睑下垂非对称性上睑下垂和和/或或双眼复视双眼复视是是MGMG最为最为常见的首发症状，可以见于常见的首发症状，可以见于80%80%以上的以上的MGMG患者，可出现交替患者，可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等，但性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等，但瞳孔大小瞳孔大小正常正常。v面肌面肌受累可致受累可致鼓腮漏气鼓腮漏气、眼睑闭合不全眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅鼻唇沟变浅、苦笑苦笑或面具样面容。或面具样面容。v咀嚼肌咀嚼肌受累可致受累可致咀嚼困难。咀嚼困难。v咽喉肌咽喉肌受累出现受累出现构音障碍构音障碍、吞咽困难吞咽困难、鼻音鼻音、饮水呛咳饮水呛咳及及声声音嘶哑音嘶哑等。等。v颈部肌肉颈部肌肉受累以屈肌为著，出现受累以屈肌为著，出现抬头、转颈无力抬头、转颈无力。v肢体肢体各组肌群各组肌群均可出现肌无力症状，以均可出现肌无力症状，以近端近端为著。为著。v呼吸肌呼吸肌无力可致无力可致呼吸困难呼吸困难、皮肤黏膜、皮肤黏膜发绀发绀等等少见的症状、体征少见的症状、体征v19621962年年BcumerBcumer等发现等发现MGMG患者血清中存在患者血清中存在抗心肌抗体抗心肌抗体v伴心肌损害者都是伴心肌损害者都是病情较重病情较重的患者的患者v一般一般无心脏不适无心脏不适的症状，随的症状，随MGMG症状的好转而心脏损害症状的好转而心脏损害的表现好转的表现好转v有有心跳骤停心跳骤停而猝死的病例而猝死的病例vMGMG的心脏损害主要表现的心脏损害主要表现 心电图心电图表现为窦性心动过缓，窦速、房早、室早、表现为窦性心动过缓，窦速、房早、室早、不完全性右束支传导阻滞等，可见左心室肥厚、心房不完全性右束支传导阻滞等，可见左心室肥厚、心房肥大，肥大，T T波低平、倒置、波低平、倒置、STST段压低或抬高等段压低或抬高等 心肌酶谱心肌酶谱增高，主要为天门冬氨酸氨基转移酶、乳增高，主要为天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶等酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶等少见的症状、体征少见的症状、体征 vMGMG患者患者脑电图异常脑电图异常v1-2%1-2%患者有锥体束征患者有锥体束征v认知功能认知功能和和记忆功能记忆功能损害者甚至可高达损害者甚至可高达70%70%v可有视、听、体感诱发电位不同程度异常，以可有视、听、体感诱发电位不同程度异常，以视觉诱发电位视觉诱发电位的异常率最高的异常率最高(达达68%)68%)v表明表明MGMG患者可患者可伴有中枢神经系统损害伴有中枢神经系统损害少见的症状、体征少见的症状、体征v波动性视物模糊、瞳孔一侧或双侧扩大波动性视物模糊、瞳孔一侧或双侧扩大v以以吞咽困难吞咽困难为唯一症状为唯一症状v味觉减退味觉减退v伴尿潴留伴尿潴留v伴周围神经病变伴周围神经病变v伴手足血管舒缩功能和皮肤营养障碍伴手足血管舒缩功能和皮肤营养障碍v伴胃轻瘫、血压不稳定伴胃轻瘫、血压不稳定v伴耳鸣和听力下降伴耳鸣和听力下降临床表现和分类临床表现和分类改良改良OssermanOsserman分型分型vI I型型（单纯眼肌型单纯眼肌型）：）：15-20%15-20%，仅眼外肌受累，上睑下垂和复，仅眼外肌受累，上睑下垂和复视视vaa型型（轻度全身型轻度全身型）：）：30%30%，眼、面、四肢眼、面、四肢，生活可自理，生活可自理vbb型型（中度全身型中度全身型）：）：25%25%，四肢明显，伴眼外肌受累，有，四肢明显，伴眼外肌受累，有咀咀嚼、吞咽、构音困难嚼、吞咽、构音困难，生活自理有困难，无危象，生活自理有困难，无危象v型型（急性重症型急性重症型）：）：15%15%，发病急，症状重，数周至数月内达，发病急，症状重，数周至数月内达到高峰，累及到高峰，累及延髓肌、肢带肌、躯干肌和呼吸肌延髓肌、肢带肌、躯干肌和呼吸肌，MGMG危象危象v型型（迟发重症型迟发重症型）：）：10%10%，症状同，症状同型，从型，从I I、aa、bb型发型发展而来，经展而来，经2 2年以上，常合并年以上，常合并胸腺瘤胸腺瘤，死亡率高，死亡率高vV V型型（肌萎缩型肌萎缩型）：较早伴有明显）：较早伴有明显肌萎缩肌萎缩辅助检查辅助检查 药理实验药理实验v甲基硫酸甲基硫酸新斯的明新斯的明试验试验 v新斯的明新斯的明12mg12mg肌注肌注,10-20min ,10-20min 肌力肌力改善，持续改善，持续2h,2h,为为(+)(+)v阿托品阿托品0.4mg0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹肌注可拮抗流涎增多、腹泻、恶心等毒蕈碱样反应泻、恶心等毒蕈碱样反应注射前注射后辅助检查辅助检查电生理检查电生理检查 v低频重复神经电刺激（低频重复神经电刺激（RNSRNS）确诊价值确诊价值 低频刺激波幅减低低频刺激波幅减低10%10%高频刺激波幅减低高频刺激波幅减低30%30%80%MG80%MG阳阳性性，与与病病情情相相关关，应应在在停停用用新新斯斯的的明明12-1812-18小小时时后进行后进行v高频高频RNSRNS检测检测 与与突触前膜突触前膜病变鉴别。病变鉴别。v单纤维肌电图（单纤维肌电图（SFEMGSFEMG）JitterJitter增宽和阻滞增宽和阻滞v用于用于RNSRNS未见异常的眼肌型未见异常的眼肌型MGMG或临床怀疑或临床怀疑MGMG患者患者辅助检查辅助检查血清学检查血清学检查v乙酰胆碱受体（乙酰胆碱受体（AChRAChR）抗体）抗体单纯眼肌型单纯眼肌型30305050 全身型全身型MG 80MG 809090阴性者不能排除阴性者不能排除MGMG的诊断的诊断。v抗骨骼肌特异性受体抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶酪氨酸激酶（抗抗-MuSK-MuSK）抗体）抗体v抗横纹肌抗体抗横纹肌抗体 抗抗titintitin抗体抗体 抗抗RyRRyR抗体等抗体等 肌肉特异性肌肉特异性酪氨酸激酶酪氨酸激酶(MuSK)(MuSK)是神经一肌肉接头是神经一肌肉接头发育必需的神经源性蛋白受体组成成分，是由发育必需的神经源性蛋白受体组成成分，是由运运动神经元动神经元产生的，其诱导产生的，其诱导AChRAChR聚集于突触后膜。聚集于突触后膜。辅助检查辅助检查胸腺影像学检查胸腺影像学检查v约约15%15%左右伴有左右伴有胸腺瘤胸腺瘤 约约6060左右伴有左右伴有胸腺增生胸腺增生约约20202525胸腺瘤患者可出现胸腺瘤患者可出现MGMG症状症状纵隔纵隔CTCT检查胸腺瘤检出率可达检查胸腺瘤检出率可达9494。胸部胸部CT+CT+增强增强MG合并合并胸腺瘤胸腺瘤发生率的系统评价发生率的系统评价方方 法法纳入评价纳入评价MGMG合并胸腺瘤发生率的人口学研究、连续住合并胸腺瘤发生率的人口学研究、连续住院记录研究、手术记录研究院记录研究、手术记录研究 -检索检索MedlineMedline和和EmbaseEmbase数据库（数据库（19601960年年-2010-2010年）年）-纳入纳入4949篇英文文献篇英文文献Meta-disc1.4Meta-disc1.4软件、随机效应模型进行数据合成软件、随机效应模型进行数据合成 -I-I2 2评价异质性评价异质性 -2 2 评价组间异质性评价组间异质性随机效应模型探讨合并胸腺瘤的风险因素（随机效应模型探讨合并胸腺瘤的风险因素（OROR值）值）-性别、性别、MGFAMGFA临床分级、临床分级、AChRAChR抗体检测结果、发病年龄抗体检测结果、发病年龄MG合并胸腺瘤的发生率合并胸腺瘤的发生率结果结果2.12.1：MGMG合并合并胸腺瘤胸腺瘤发生率发生率(21%)(21%)远高于远高于普通人群普通人群发生率发生率(3.2/1,000,000)(3.2/1,000,000)1 1各类研究胸腺瘤的发生率各类研究胸腺瘤的发生率人口学研究人口学研究连续住院记录研究连续住院记录研究手术记录研究手术记录研究 结果结果2.22.2：MGMG合并合并胸腺瘤胸腺瘤发生率在手术记录研究显著高发生率在手术记录研究显著高于其他研究于其他研究-提示发生率因为纳入手术记录研究比重提示发生率因为纳入手术记录研究比重较大，结果可能稍被高估。较大，结果可能稍被高估。25%(0.24-0.26)MG合并胸腺瘤特定亚型的发生率合并胸腺瘤特定亚型的发生率结果结果2.32.3：MGMG合并胸腺瘤以合并胸腺瘤以非侵袭性非侵袭性多见多见 (P0.001)(P0.001)MGMG合并胸腺瘤的合并胸腺瘤的风险因素风险因素分析分析OR(95%CI）男性男性1.78(1.38-2.31)发病年龄发病年龄40岁岁5.74(4.00-8.22)全身型（临床分型）全身型（临床分型）1.69(0.80-3.59)结果结果2.42.4：男性男性及及迟发型（发病年龄迟发型（发病年龄4040岁）岁）MGMG患者更易合并胸腺瘤患者更易合并胸腺瘤P0.0001P75%75%）减少以后胸腺摘除的死亡率和复发率减少以后胸腺摘除的死亡率和复发率用药方案单一用药方案单一v缺点：激素副反应：高血糖、高血脂、骨质疏松、继发感染缺点：激素副反应：高血糖、高血脂、骨质疏松、继发感染初次使用病情加重初次使用病情加重需缓慢调整剂量需缓慢调整剂量治疗（2）免疫抑制和调节药物治疗）免疫抑制和调节药物治疗v口服糖皮质激素，强的松等是口服糖皮质激素，强的松等是一线一线选择药物，可以使选择药物，可以使70-80%70-80%的患者得到缓解或显著改善（的患者得到缓解或显著改善（D D级推荐，级推荐，类证据）类证据）v联合使用联合使用双磷酸盐类双磷酸盐类药物或药物或抗酸药物抗酸药物可以降低骨质疏松、胃可以降低骨质疏松、胃肠道并发症（肠道并发症（类证据）类证据）v用法：口服强的松可从用法：口服强的松可从0.5-1mg/kg/d0.5-1mg/kg/d晨顿服开始，视病情变晨顿服开始，视病情变化情况调整。如病情稳定并趋好转，可维持化情况调整。如病情稳定并趋好转，可维持4 41616周后逐渐周后逐渐减量，每减量，每2 24 4周减周减5 510 mg10 mg，至，至20 mg20 mg后每后每4 48 8周减周减5 mg5 mg，直至隔日服用最低有效剂量。直至隔日服用最低有效剂量。治疗（2）免疫抑制和调节药物治疗）免疫抑制和调节药物治疗v递增法：递增法：醋酸泼尼松醋酸泼尼松10-20 mg Qd10-20 mg Qd每每1-21-2周增加周增加10mg10mg继续增加直到继续增加直到症状改善或症状改善或1-1.5mg/kg1-1.5mg/kgv递减法：冲击疗法递减法：冲击疗法v如病情危重，可使用糖皮质激素冲击，期间严密观察病情变化，如病情危重，可使用糖皮质激素冲击，期间严密观察病情变化，因糖皮质激素可使肌无力症状在因糖皮质激素可使肌无力症状在410410天内一过性加重并有可能天内一过性加重并有可能促发肌无力危象。促发肌无力危象。甲泼尼松甲泼尼松1000mg/d ivgtt 1000mg/d ivgtt 3d3d 500mg/d ivgtt 500mg/d ivgtt 2d2d或者或者地塞米松地塞米松101020mg/d ivgtt 20mg/d ivgtt 1 1周周，冲击治疗后改为醋酸，冲击治疗后改为醋酸泼尼松泼尼松1mg/(kgd)1mg/(kgd)晨顿服。晨顿服。治疗（2）免疫抑制和调节药物治疗）免疫抑制和调节药物治疗v减量步骤减量步骤有效后维持有效后维持4 41616周后逐渐减量，每周后逐渐减量，每2 24 4周减周减5 510 mg10 mg，至，至20 mg20 mg后每后每4 48 8周减周减5 mg5 mg，直至隔日服用最低有效剂量。，直至隔日服用最低有效剂量。注意：减量后的症状反复需注意：减量后的症状反复需1-21-2周才有所反应周才有所反应治疗（2）免疫抑制和调节药物治疗）免疫抑制和调节药物治疗v硫唑嘌呤硫唑嘌呤v原理：烷基化衍生物原理：烷基化衍生物 阻断核酸合成、干扰阻断核酸合成、干扰T T、B B细胞增殖细胞增殖v副作用：白细胞减少、血小板减少副作用：白细胞减少、血小板减少 胃肠道不适胃肠道不适 肝功能损害肝功能损害v注意事项：定期复查血常规注意事项：定期复查血常规 白细胞白细胞40004000，减量，减量 白细胞白细胞3000-检索检索MedlineMedline和和EmbaseEmbase数据库（数据库（19601960年年-2010-2010年）年）-纳入纳入2727篇英文文献篇英文文献拟定自身免疫性疾病谱提取数据（拟定自身免疫性疾病谱提取数据（3434种疾病）种疾病）1-31-3Meta-disc1.4Meta-disc1.4软件、随机效应模型进行数据合成软件、随机效应模型进行数据合成 -I-I2 2评价异质性评价异质性 -2 2 评价组间异质性评价组间异质性随机效应模型探讨合并自身免疫性疾病的风险因素随机效应模型探讨合并自身免疫性疾病的风险因素（OROR值）值）-性别、性别、MGFAMGFA临床分级、临床分级、AChRAChR抗体检测结果抗体检测结果Zhi-Feng Mao,Long-Xiu Yang,Xue-An Mo,Frequency of autoimmune diseases in myasthenia gravis:a systematic review.Neuroepidemiology.International journal of Neuroscience,2011,121:121-129MG合并自身免疫性疾病的发生率合并自身免疫性疾病的发生率人口学研究人口学研究连续病例系列研究连续病例系列研究所有研究所有研究住院记录研究住院记录研究结果结果1.1：MG合并合并自身免疫性疾病自身免疫性疾病发生率似乎高于发生率似乎高于普通人群普通人群发生率发生率13%（95%CI 12%-14%）普通人群自身免疫性疾病普通人群自身免疫性疾病发生率（发生率（5%-9%）1,2MG合并各种自身免疫性疾病的发生率合并各种自身免疫性疾病的发生率结果结果1.2：MG合并自身免疫性疾病中以合并自身免疫性疾病中以自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病（Grave病病 6%；Hashimoto病病 3%）最常见；其次是类风湿性关）最常见；其次是类风湿性关节炎节炎3%；占；占2%的是脱发、多发性硬化、牛皮癣、类肉瘤病、系统的是脱发、多发性硬化、牛皮癣、类肉瘤病、系统性红斑狼疮、性红斑狼疮、1 型糖尿病型糖尿病MG合并自身免疫性疾病的风险因素分析合并自身免疫性疾病的风险因素分析OR(95%CI）女性女性2.53(1.53-4.17)乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体(AChR)抗体阳性抗体阳性3.68(1.52-8.89)发病年龄发病年龄50岁岁0.56(0.16-1.95)发病年龄发病年龄检索检索Medline和和Embase数据库（数据库（1960年年-2010年）年）-纳入纳入9篇英文文献篇英文文献证据评价证据评价 -牛津循证医学中心证据水平标准牛津循证医学中心证据水平标准 -GRADE证据等级标准证据等级标准 MG各种治疗证据等级（各种治疗证据等级（GRADE）弱弱强强结果结果4.14.1：MGMG多数治疗尚缺乏足够高质量随机对照试验（多数治疗尚缺乏足够高质量随机对照试验（RCTRCT）治疗治疗MGMG有效的证据级别普遍不高有效的证据级别普遍不高 *有限的证据显示，免疫抑制剂（激素、环磷酰胺、环孢素、他克莫司）、有限的证据显示，免疫抑制剂（激素、环磷酰胺、环孢素、他克莫司）、血浆置换、丙种球蛋白治疗血浆置换、丙种球蛋白治疗MGMG有效有效 *胸腺切除术治疗胸腺切除术治疗MGMG有效证据级别较低（尚无有效证据级别较低（尚无RCTRCT）糖皮质激素糖皮质激素硫唑嘌呤硫唑嘌呤环孢素环孢素霉酚酸酯霉酚酸酯他克莫司他克莫司环磷酰胺环磷酰胺胸腺切除术胸腺切除术血浆置换血浆置换丙种球蛋白丙种球蛋白禁用慎用药物禁用慎用药物v 激素类药物慎用：激素类药物慎用：糖皮质激素糖皮质激素和和甲状腺素甲状腺素可暂时加重可暂时加重MGMG症状，症状，使用时须密切观察，必要时需相应调节胆碱酯酶抑制剂的剂使用时须密切观察，必要时需相应调节胆碱酯酶抑制剂的剂量量v 禁用的抗感染药物：链霉素、双氢链霉素、卡那霉素、庆大禁用的抗感染药物：链霉素、双氢链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、紫霉素、霉素、新霉素、紫霉素、妥布霉素妥布霉素、杆菌肽、多粘菌素、四、杆菌肽、多粘菌素、四环素、环素、氨苄青霉素氨苄青霉素、红霉素等、红霉素等药物治疗中的注意事项药物治疗中的注意事项v禁用的心血管药物包括：禁用的心血管药物包括：利多卡因利多卡因、奎尼丁、心得安、心律、奎尼丁、心得安、心律平、异搏定等平、异搏定等v禁用的禁用的抗癫痫抗癫痫药物包括：苯妥英钠、乙琥胺等。药物包括：苯妥英钠、乙琥胺等。v禁用的禁用的抗精神病抗精神病药物包括：氯丙嗪、地西泮、氯硝西泮等。药物包括：氯丙嗪、地西泮、氯硝西泮等。v禁用的麻醉药物包括：吗啡、度冷丁等。禁用的麻醉药物包括：吗啡、度冷丁等。v其他禁用的药物包括：青霉胺、氯喹等其他禁用的药物包括：青霉胺、氯喹等其他注意事项其他注意事项v禁用肥皂水灌肠禁用肥皂水灌肠v注意休息、保暖注意休息、保暖v避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等预后v眼肌型眼肌型MGMG患者中患者中10-20%10-20%可以可以自愈自愈，20-30%20-30%始终局限于眼外肌，始终局限于眼外肌，而在其余的而在其余的50-70%50-70%中，绝大多数（中，绝大多数（85%85%）可能在起病）可能在起病3 3年内年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成为全身型重症肌无力逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成为全身型重症肌无力v三分之二的患者在发病三分之二的患者在发病1 1年内疾病严重程度达到高峰年内疾病严重程度达到高峰v20%20%的患者在发病的患者在发病1 1年内出现年内出现MGMG危象危象v谢谢