第6十五章细胞信息转导.pptx
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1、目录目录第第15章章细胞信息转导细胞信息转导Cellular Signal Transduction目录目录o细细胞胞通通讯讯(cell communication)是是体体内内一一部部分分细细胞胞发发出出信信号号,另另一一部部分分细细胞胞(target cell)接接收收信信号号并并将将其其转转变变为为细细胞胞功功能能变变化化的的过程。过程。o细细胞胞针针对对外外源源信信息息所所发发生生的的细细胞胞内内生生物物化化学学变变化化及及效效应应的的全全过过程程称称为为信信号号转转导导(signal transduction)。年度年度 重要发现重要发现 诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者1923年年胰岛
2、素胰岛素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年年神经冲动的化学传递神经冲动的化学传递Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年年肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年年神经末梢的神经递质的合成、释神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活放及灭活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年年激素作用的第二信使机制激素作用的第二信使机制Ea
3、rl Wilber Sutherland1982年年前列腺素及相关的生物活性物质前列腺素及相关的生物活性物质Sune K.BergstrmBengt I.SamuelssonJohn R.Vane1986年年生长因子生长因子Stanley CohenRita Levi-Montalcini年度年度重要发现重要发现诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者1992年年蛋白质可逆磷酸化调节机制蛋白质可逆磷酸化调节机制Edmond H.FischerEdwin G.Krebs1994年年G蛋白及其在信号转导中的作用蛋白及其在信号转导中的作用Alfred Gilman,Martin Rodbell1998年年一氧化
4、氮是心血管系统的信号分一氧化氮是心血管系统的信号分子子Robert F.Furchgott,Louis J.Ignarro,Ferid Murad2000年年神经系统有关信号转导神经系统有关信号转导Arvid Carlsson,Paul Greengard,Eric R.Kandel2001年年细胞周期的关键调节分子细胞周期的关键调节分子Leland H.HartwellR.Timothy HuntPaul M.Nurse2003 细胞膜离子通道作用机制细胞膜离子通道作用机制Peter AgreRoderick MacKinnon2004 嗅受体及其作用机制嗅受体及其作用机制Richard A
5、xel,Linda B.Buck2004 泛素介导的蛋白质降解泛素介导的蛋白质降解Aaron Ciechanover,Avram Hershko,Irwin Rose目录目录第一节第一节细胞信号转导概述细胞信号转导概述The General Information of Signal Transduction目录目录细胞应答反应细胞应答反应细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内多种分子的浓度、活细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化性、位置变化n细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 目录目录一、细胞外化学信号有可溶性和一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式膜结合型两种形式o生物体可感受
6、任何物理、化学和生物学生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号,但最终通过换能途径将各类刺激信号,但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的信号转换为细胞可直接感受的化学信号化学信号(chemical signaling)。o化学信号可以是化学信号可以是可溶性的可溶性的,也可以是,也可以是膜膜结合形式的结合形式的。目录目录(一)化学信号通讯存在从简单到复杂的(一)化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程进化过程o化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。的结果。单细胞生物与外环境直接交换信息。单细胞生物与外环境直接交换信息。多细胞生物中的单
7、个细胞不仅需要适应环多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化,而且还需要细胞与细胞之间在功境变化,而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。能上的协调统一。目录目录n多细胞生物细胞间的联系多细胞生物细胞间的联系 细胞与细胞的直接联系细胞与细胞的直接联系:物质直接交换,或者:物质直接交换,或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。激素调节:激素调节:适应远距离细胞之间的功能协调的适应远距离细胞之间的功能协调的信号系统。信号系统。目录目录(二)可溶性分子信号作用距离不等(二)可溶性分子信号作用距离不等o多细胞生物与邻近细胞或相对较远距离的细胞多细胞生物
8、与邻近细胞或相对较远距离的细胞之间的信息交流主要是由细胞分泌的可溶性之间的信息交流主要是由细胞分泌的可溶性化学物质(蛋白质或小分子有机化合物)完化学物质(蛋白质或小分子有机化合物)完成的。它们作用于周围的或相距较远的同类成的。它们作用于周围的或相距较远的同类或他类细胞(靶细胞),调节其功能。这种或他类细胞(靶细胞),调节其功能。这种通讯方式称为通讯方式称为化学通讯化学通讯。目录目录n根据体内化学信号分子作用距离,可以将其分为根据体内化学信号分子作用距离,可以将其分为三类:三类:作作用用距距离离最最远远的的内内分分泌泌(endocrine)系系统统化化学学信号,称为信号,称为激素激素;属属于于旁
9、旁分分泌泌(paracrine)系系统统的的细细胞胞因因子子,主主要要作作用用于于周周围围细细胞胞;有有些些作作用用于于自自身身,称称为为自自分泌(分泌(autocrine)。作作用用距距离离最最短短的的是是神神经经元元突突触触内内的的神神经经递递质质(neurotransmitter)。目录目录神经分泌神经分泌内分泌内分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化学信号的名称化学信号的名称神经递质神经递质激素激素细胞因子细胞因子作用距离作用距离nmmm受体位置受体位置膜受体膜受体膜或胞内受体膜或胞内受体膜受体膜受体举例举例乙酰胆碱乙酰胆碱谷氨酸谷氨酸胰岛素胰岛素生长激素生长激素表皮生长因子表皮生长因子神
10、经生长因子神经生长因子化学信号的分类化学信号的分类目录目录o无论是激素还是细胞因子,在高等动物体内的无论是激素还是细胞因子,在高等动物体内的作用方式都具有网络调节特点。作用方式都具有网络调节特点。一种细胞因子或激素的作用始终会受到其他一种细胞因子或激素的作用始终会受到其他细胞因子或激素的影响,或抑制,或促进。细胞因子或激素的影响,或抑制,或促进。发出信号的细胞随时又受到其他细胞信号的发出信号的细胞随时又受到其他细胞信号的调节。调节。目录目录o网络调节使得机体内的细胞因子或激素的作用网络调节使得机体内的细胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代偿性,单一缺陷不都具有一定程度的冗余和代偿性,单一
11、缺陷不会导致对机体的严重损害。会导致对机体的严重损害。目录目录(三)细胞表面分子也是重要的细胞外信号(三)细胞表面分子也是重要的细胞外信号细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用,达到功能上的相互协调。这别和相互作用,达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯,也是一种细胞间直接通讯。也是一种细胞间直接通讯。o细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。目录目录属于这一类通讯的有:属
12、于这一类通讯的有:相邻细胞间粘附因子相邻细胞间粘附因子的相互作用、的相互作用、T淋巴细淋巴细胞与胞与B淋巴细胞表面分淋巴细胞表面分子的相互作用等。子的相互作用等。目录目录二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号o受受体体(receptor)是是细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能识识别别外外源源化化学学信信号号并并与与之之结结合合的的成成分分,其其化化学学本本质质是蛋白质,个别糖脂是蛋白质,个别糖脂。o受体的作用:受体的作用:一是识别外源信号分子,即一是识别外源信号分子,即配体(配体(ligand);二二是是转转换换配配体体信信号号,使使之之成成为为细细胞胞内内
13、分分子子可可识识别的信号,并传递至其他分子引起细胞应答。别的信号,并传递至其他分子引起细胞应答。(一)化学信号通过受体在细胞内转换和传递(一)化学信号通过受体在细胞内转换和传递目录目录o受体与信号分子结合的特性:受体与信号分子结合的特性:配体配体-受体结合曲线受体结合曲线高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目录目录(二)受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内(二)受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内o受体按照其在细胞内的位置分为:受体按照其在细胞内的位置分为:l细胞表面受体细胞表面受体l细胞内受体细胞内受体 接收的是不能进入细胞的水溶性
14、化学信号分子和其它细接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子,如生长因子、细胞因子、水溶性激素分胞表面的信号分子,如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。子、粘附分子等。受体在膜表面的分布可以是区域性的,也可以是散在的。受体在膜表面的分布可以是区域性的,也可以是散在的。接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子,如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。溶性化学信号分子,如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。目录目录三、信号分子结构、含量和分布变化是三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础信
15、号转导网络工作的基础o膜受体介导的信号向细胞内,尤其是细胞核的膜受体介导的信号向细胞内,尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与,形成复杂的信号转导过程需要多种分子参与,形成复杂的信号转导网络系统。转导网络系统。o构成这一网络系统的是一些蛋白质分子构成这一网络系统的是一些蛋白质分子(信号信号转导分子,转导分子,signal transducer)和小分子活性和小分子活性物质物质(第二信使,(第二信使,second messenger)。目录目录o在在细细胞胞中中,各各种种信信号号转转导导分分子子相相互互识识别别、相相互互作作用用将将信信号号进进行行转转换换和和传传递递,构构成成信信号号转转导通路
16、(导通路(signal transduction pathway)。)。o不不同同的的信信号号转转导导通通路路之之间间发发生生交交叉叉调调控控(crosstalking),形形成成复复杂杂的的信信号号转转导导网网络络(signal transduction network)系统)系统。转录因子转录因子染色质相关蛋白染色质相关蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RNARNA转运蛋白转运蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞骨架细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号转导网络信号接收信号接收信号转导信号转导 应答反应应答反应 细胞信号转导的基本方式示意图细胞信号转导的基本方式示意
17、图目录目录o细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括:细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括:改变细胞内各种信号转导分子的构象改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布目录目录第二节第二节细胞内信号转导相关分子细胞内信号转导相关分子Intracellular Signal Molecules目录目录一、第二信使的浓度和分布变化是一、第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式重要的信号转导方式1957年,年,
18、E.Sutherland在研究肾上腺素促进肝在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现,这些激素的作用依赖于细糖原分解的机制时发现,这些激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸(胞产生一种小分子化合物环腺苷酸(cyclic AMP,cAMP),从而提出了),从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。目录目录o小分子细胞内信使的特点:小分子细胞内信使的特点:在完整细胞中,该分子的浓度或分布在细胞外信在完整细胞中,该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变;号的作用下发生迅速改变;该分子类似物可模
19、拟细胞外信号的作用;该分子类似物可模拟细胞外信号的作用;阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。目录目录o细胞内的第二信使在信号转导过程中的主要变细胞内的第二信使在信号转导过程中的主要变化是浓度的变化,催化它们生成的酶和催化它化是浓度的变化,催化它们生成的酶和催化它们水解的酶都会受到膜受体信号转导通路中的们水解的酶都会受到膜受体信号转导通路中的信号转导分子的调节。信号转导分子的调节。目录目录(一)环核苷酸是重要的细胞内第二信使一)环核苷酸是重要的细胞内第二信使o目
20、前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和和cGMP两种。两种。目录目录ocAMP和和cGMP的结构及其代谢的结构及其代谢目录目录1核苷酸环化酶催化核苷酸环化酶催化cAMP和和cGMP生成生成(adenylate cyclase,AC)(guanylate cyclase,GC)目录目录2细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶o细胞内有水解细胞内有水解cAMP和和cGMP的磷酸二酯酶的磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE););oPDE对对cAMP和和cGMP的水解具有相对特异性;的水解具有相
21、对特异性;如,如,PDE2可水解可水解cGMP和和cAMP,ocAMP特异性特异性PDE有有PDE3和和PDE4。目录目录3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性o环核苷酸作为第二信使的作用机制:环核苷酸作为第二信使的作用机制:cAMP和和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子,使后者在细胞可以作用于蛋白质分子,使后者发生构象变化,从而改变活性。发生构象变化,从而改变活性。o蛋白激酶是一类重要的信号转导分子,也是许蛋白激酶是一类重要的信号转导分子,也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。多小分子第二信使直接作用的靶分子。目录目录蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分
22、子ocAMP作用于作用于cAMP依赖性蛋白激酶(依赖性蛋白激酶(cAMP-dependent protein kinase,cAPK),即蛋白激),即蛋白激酶酶A(protein kinase A,PKA)。)。oPKA活化后,可使多种蛋白质底物的丝氨酸或活化后,可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化,改变其活性状态,底苏氨酸残基发生磷酸化,改变其活性状态,底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子通道和某些转录因子。cAMP激活激活 PKA影响糖代谢示意图影响糖代谢示意图底物底物(酶或蛋白质酶或蛋白质)名称名称受调节的通路受
23、调节的通路糖原合酶糖原合酶糖原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴胺、肾上腺素和去甲肾上多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素合成腺素合成组蛋白组蛋白H1、组蛋白、组蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化转录因子转录因子CREB转录调控转录调控PKA底物举例底物举例 目录目录蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 ocGMP作用于作用于cGMP依赖性蛋白激酶(依赖性蛋白
24、激酶(cGMP-dependent protein kinase,cGPK),即蛋白激),即蛋白激酶酶G(protein kinase G,PKG)。)。cGMP激活激活PKG示意图示意图目录目录4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cGMP的唯一靶分子的唯一靶分子o一些离子通道也可以直接受一些离子通道也可以直接受cAMP或或cGMP的的别构调节。别构调节。视杆细胞膜上富含视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道门控阳离子通道 嗅觉细胞核苷酸嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道门控钙通道 目录目录(二)脂类也可作为胞内第二信使(二)脂类也可作为胞内第二信使o具有第二信使特征的脂类衍生物具有第二信使特征的
25、脂类衍生物:二脂酰甘油(二脂酰甘油(diacylglycerol,DAG)花生四烯酸(花生四烯酸(arachidonic acid,AA)磷脂酸(磷脂酸(phosphatidic acid,PA)溶血磷脂酸(溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)4-磷酸磷脂酰肌醇(磷酸磷脂酰肌醇(PI-4-phosphate,PIP)磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate,PIP2)肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸(三磷酸(Inositol-1,4,5-triphosphate,IP3)o这些脂类衍生物都是由体
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- 十五 细胞 信息 转导
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