第6章氨基糖苷类抗生素.pptx
《第6章氨基糖苷类抗生素.pptx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《第6章氨基糖苷类抗生素.pptx(86页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、第六章第六章 氨基糖苷类抗生素及细菌耐药性氨基糖苷类抗生素及细菌耐药性第一节第一节 氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征 氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征 链霉素是由链霉素是由WaksmanWaksman等于等于2020世纪世纪4040年代初,年首年代初,年首先发现的由灰色链霉菌产生的氨基糖苷类抗生先发现的由灰色链霉菌产生的氨基糖苷类抗生素。素。WaksmanWaksman发现链霉素对人类具有两大贡献发现链霉素对人类具有两大贡献:一是一是链霉素在临床上的应用链霉素在临床上的应用,拯救了无数结核病拯救了无数结核病患者;患者;二是二是系统
2、地探讨土壤中微生物的拮抗作用系统地探讨土壤中微生物的拮抗作用,并指并指出放线菌作为抗生素来源的巨大潜力。出放线菌作为抗生素来源的巨大潜力。氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征 链链霉霉素素的的发发现现极极大大地地刺刺激激了了世世界界范范围围内内的的无无数数学学者者开开始始系系统统地地、有有计计划划地地筛筛选选新新抗抗生生素素,特特别别是是注注重重从从放放线线菌菌中中筛筛选选新新抗抗生生素素,迎来了抗生素的黄金时代。迎来了抗生素的黄金时代。氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素品品种种多多达达200200余余种种,其其中中有有实实用用价价值值的的品品种种不不下下3030种种
3、,以以抗抗菌菌谱谱广广、疗疗效效好好、性性质质稳稳定定、生生产产工工艺艺简简单单等等优势,在市场上占据了相当的分额。优势,在市场上占据了相当的分额。氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征 根据这类抗生素结构特征,卡那霉素等被根据这类抗生素结构特征,卡那霉素等被列为第一代氨基糖苷类抗生素(如表所示)。列为第一代氨基糖苷类抗生素(如表所示)。这一代抗生素的品种最多,应用范围涉及这一代抗生素的品种最多,应用范围涉及到农牧业,其结构特征为分子中含有完全到农牧业,其结构特征为分子中含有完全羟基化的氨基糖与氨基环醇相结合。羟基化的氨基糖与氨基环醇相结合。本代抗生素均不抗铜绿假单胞
4、菌。本代抗生素均不抗铜绿假单胞菌。第一代氨基糖苷类抗生素品种第一代氨基糖苷类抗生素品种 取代类型取代类型抗抗 生生 素素 品品 种种4、5双取代双取代新新霉霉素素(NM)、巴巴龙龙霉霉素素(PM)、核核糖糖霉霉素素(RM)、里里威杜霉素、杂交霉素、丁酰苷菌素威杜霉素、杂交霉素、丁酰苷菌素(BT)4,6双取代双取代卡那霉素卡那霉素A/B、突变霉素、暗霉素、突变霉素、暗霉素、NK1001、JI20A/B、庆大霉素、庆大霉素B等小组分等小组分单取代单取代阿泊拉霉素、潮霉素、越霉素、新霉素阿泊拉霉素、潮霉素、越霉素、新霉素A和链霉素和链霉素其它其它春日霉素、有效霉素,奇放线菌素春日霉素、有效霉素,奇放
5、线菌素第二代氨基糖苷类抗生素第二代氨基糖苷类抗生素 以庆大霉素为代表的第二代氨基糖苷类抗以庆大霉素为代表的第二代氨基糖苷类抗生素的品种较第一代氨基糖苷类抗生素的生素的品种较第一代氨基糖苷类抗生素的品种少。品种少。但抗菌谱更广,对上述第一代品种无效的但抗菌谱更广,对上述第一代品种无效的假单胞菌和部分耐药菌也有较强的抑杀作假单胞菌和部分耐药菌也有较强的抑杀作用,有替代部分前者抗感染品种的趋势。用,有替代部分前者抗感染品种的趋势。结构中含有脱氧氨基糖及对铜假单胞菌有结构中含有脱氧氨基糖及对铜假单胞菌有抑杀能力是第二代品种的共同特征。抑杀能力是第二代品种的共同特征。第二代氨基糖苷类抗生素第二代氨基糖苷
6、类抗生素 它们包括庆大霉素(它们包括庆大霉素(GMGM)、妥布霉素)、妥布霉素(TOBTOB)、西索霉素()、西索霉素(SisoSiso)、)、DKBDKB(双脱(双脱氧卡那霉素氧卡那霉素B B)、小诺霉素()、小诺霉素(NCR)NCR)和稀少霉和稀少霉素在内的素在内的拟三糖拟三糖;以及包括福提霉素、以及包括福提霉素、istamycinistamycin、sporaricinsporaricin、sanamycinsanamycin、dictimicindictimicin在内在内的的拟二糖拟二糖药物。药物。第三代氨基糖苷类抗生素第三代氨基糖苷类抗生素 以以奈奈替替米米星星(NTL)(NTL)
7、为为代代表表的的第第三三代代产产品品,全全系系1 1N N(2-DOS)(2-DOS)取取代代的的半半合合成成衍衍生生物物。这这部分内容将在第三节中加以阐述。部分内容将在第三节中加以阐述。第第一一第第二二代代都都为为直直接接来来源源于于微微生生物物代代谢谢的的天然产物。天然产物。链霉素链霉素 壮观霉素壮观霉素 小诺霉素小诺霉素 核糖霉素核糖霉素抗生素抗生素RR1 R2R3R4R5福提霉素福提霉素ACH3HCOCH2-NH2OHHNH2福提霉素福提霉素BCH3HHHNH2Sporaricin A(KA-6606-I)CH3HCOCH2-NH2HNH2HSporaricin B(KA-6606-I
8、I)CH3HHHNH2H 春雷霉素春雷霉素 潮霉素潮霉素 阿泊拉霉素阿泊拉霉素氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征 有实用价值的氨基糖苷类抗生素应具有抗有实用价值的氨基糖苷类抗生素应具有抗菌谱广、耐钝化酶强、低毒性的特点,这菌谱广、耐钝化酶强、低毒性的特点,这三者紧密相关。三者紧密相关。氨基越多,抗菌能力越强,但随之毒性也氨基越多,抗菌能力越强,但随之毒性也增大;而耐钝化酶广必然伴随着抗菌性能增大;而耐钝化酶广必然伴随着抗菌性能好。好。从第一代氨基糖苷类抗生素发展到第三代氨从第一代氨基糖苷类抗生素发展到第三代氨基糖苷类抗生素基本上反应了上述的发展基糖苷类抗生素基本上
9、反应了上述的发展规律。规律。第二节第二节 氨基糖苷类抗生素的作用机制氨基糖苷类抗生素的作用机制氨基糖苷类抗生素的作用机制氨基糖苷类抗生素的作用机制氨基糖苷类抗生素抑制蛋白质合成起始过程氨基糖苷类抗生素抑制蛋白质合成起始过程的位点有的位点有三个三个:一是特异性地一是特异性地抑制抑制30S30S合成起始复合体的形成合成起始复合体的形成,如春日霉素;如春日霉素;二是抑制二是抑制70S70S合成起始复合体的形成和使合成起始复合体的形成和使fMet-tRNAfMet-tRNA从从70S70S起始复合体上脱离起始复合体上脱离,如链霉如链霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、庆大素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、
10、庆大霉素等;霉素等;氨基糖苷类抗生素的作用机制氨基糖苷类抗生素的作用机制 三是三是这类抑制这类抑制70S70S合成起始复合体的抗生素也合成起始复合体的抗生素也能引起密码错读。能引起密码错读。链霉素等抗生素造成密码错读的原因是由于链霉素等抗生素造成密码错读的原因是由于其分子中有造成读错密码的活性中心其分子中有造成读错密码的活性中心去去氧链霉胺或链霉胺氧链霉胺或链霉胺的缘故的缘故,而春日霉素分子中而春日霉素分子中没有这种结构没有这种结构,也就没有造成读错密码的作用。也就没有造成读错密码的作用。其密码错读的结果影响了其密码错读的结果影响了mRNAmRNA的密码子与的密码子与tRNAtRNA的反密码子
11、间的相互作用。的反密码子间的相互作用。3030S S核糖体的结构核糖体的结构 n细菌的核糖体作为蛋白质翻译的器官,由细菌的核糖体作为蛋白质翻译的器官,由RNARNA和多和多种蛋白质组成,核糖体可与种蛋白质组成,核糖体可与mRNAmRNA和和tRNAtRNA相结合,相结合,在多种其他蛋白质因子的参与下完成蛋白质的翻在多种其他蛋白质因子的参与下完成蛋白质的翻译过程,译过程,其中其中3030S S核糖体亚基与核糖体亚基与tRNAtRNA的结合是蛋白的结合是蛋白质合成的关键步骤之一。质合成的关键步骤之一。n3030S S核糖体有三个核糖体有三个tRNAtRNA结合位点:结合位点:nA A(aminoa
12、cylaminoacyl)nP P(peptidylpeptidyl)nE E(exitexit)位点。)位点。在T.thermophilus 的30S核糖体结构n在在T.thermophilusT.thermophilus 的的3030S S核糖体中,核糖体中,RNARNA和蛋白质和蛋白质的分布是不对称的。的分布是不对称的。n2020个蛋白质个蛋白质(命名为命名为S2-S20S2-S20和和Thx)Thx)集中在集中在3030S S核糖核糖体的上部,侧部和背部;而在体的上部,侧部和背部;而在RNARNA内部区域及内部区域及3030S S和和5050S S的接合部,基本无蛋白质分布。的接合部,
13、基本无蛋白质分布。n1616S S的的RNARNA分子则包含有超过分子则包含有超过5050个规则的螺旋结构个规则的螺旋结构(helix,(helix,编号为编号为H1-H45)H1-H45)构成,加上一些不规则的构成,加上一些不规则的环环(loop)(loop)连接其间。整个连接其间。整个3030S S核糖体可大体分为四核糖体可大体分为四个区域:个区域:5 5区域区域/中心域中心域/3/3主域和主域和3 3次域,前次域,前三个区域结合得较为紧凑,而最后一个区域则相三个区域结合得较为紧凑,而最后一个区域则相对伸展在外部。对伸展在外部。T.thermophilus 30S 核糖体的晶体结构核糖体的
14、晶体结构RNA:红色;蛋白质:蓝色氨基糖苷类抗生素与氨基糖苷类抗生素与3030S S核糖体的结合核糖体的结合 n在链霉素结合于在链霉素结合于30S30S核糖体的晶体结构中核糖体的晶体结构中(无(无mRNAmRNA和和tRNAtRNA分子),链霉素可通过氢分子),链霉素可通过氢键和盐桥与键和盐桥与1616S S RNA RNA结合,其中涉及的碱基结合,其中涉及的碱基有:有:U14,A914U14,A914(作用于链霉胍)(作用于链霉胍),G527,G527(作(作用于链霉胺)用于链霉胺),C526,C526(作用于链霉胺)(作用于链霉胺),A913,A913(作用于链霉胺)(作用于链霉胺),C1
15、490,C1490(作用于链(作用于链霉胍)和霉胍)和G1491G1491(作用于链霉胍);(作用于链霉胍);n此外,链霉素还直接作用于蛋白质此外,链霉素还直接作用于蛋白质S12S12,S12S12的的K45K45残基可与链霉胍形成两个氢键。残基可与链霉胍形成两个氢键。氨基糖苷类抗生素与氨基糖苷类抗生素与3030S S核糖体的结合核糖体的结合n巴龙霉素结合于巴龙霉素结合于3030S S核糖体的核糖体的RNARNA(主要是(主要是A A位点)后,使位点)后,使两个重要的碱基两个重要的碱基A1492A1492和和A1493A1493外翻,该构型与核糖体与外翻,该构型与核糖体与mRNAmRNA和和t
16、RNAtRNA结合后的构型相似,因而处于该构型的核糖体结合后的构型相似,因而处于该构型的核糖体更易与更易与mRNAmRNA和和tRNAtRNA结合结合(不用改变构型不用改变构型),使一些非配对的,使一些非配对的tRNAtRNA有可能结合于有可能结合于mRNAmRNA上,引起解码的精确性降低,同时上,引起解码的精确性降低,同时由于由于A1492A1492和和A1493A1493也可与巴龙霉素结合,他们不能再有效也可与巴龙霉素结合,他们不能再有效地接触于地接触于mRNA-tRNAmRNA-tRNA复合物,使之不能监控复合物,使之不能监控tRNAtRNA分子与分子与mRNAmRNA的结合,这同样引起
17、蛋白质解码的精确性降低。的结合,这同样引起蛋白质解码的精确性降低。n这一机制也似乎广泛存在于含这一机制也似乎广泛存在于含2-2-脱氧链霉胺的其他氨基糖脱氧链霉胺的其他氨基糖苷类抗生素中。苷类抗生素中。n此外,巴龙霉素似乎并不与核糖体的蛋白质部分有紧密地此外,巴龙霉素似乎并不与核糖体的蛋白质部分有紧密地相互作用。相互作用。氨基糖苷类抗生素与氨基糖苷类抗生素与3030S S核糖体的结合核糖体的结合n在在GMC1a-RNA的复合物中,的复合物中,RNA的螺旋的螺旋状骨架因状骨架因GMC1a的插入而发生扭曲,由于的插入而发生扭曲,由于A1492的凸起以及在非规则位的的凸起以及在非规则位的A1408-A
18、1493对使对使RNA的大沟间距扩大了大约的大沟间距扩大了大约6.6,GMC1a结合其间;结合其间;氨基糖苷类抗生素与氨基糖苷类抗生素与3030S S核糖体的结合核糖体的结合nGMC1aGMC1a的多个羟基和氨基则与的多个羟基和氨基则与RNARNA形成氢键网络,形成氢键网络,如如 1 1位和位和3 3位氨基分别与位氨基分别与U1495U1495和和G1494G1494形成氢键,形成氢键,66氨基在能与氨基在能与A1493 A1493 和和G1491G1491形成氢键的距离范形成氢键的距离范围之内,围之内,22羟基在氨基在能与羟基在氨基在能与G1405G1405和和U1406U1406形成形成氢
19、键的距离范围之内,氢键的距离范围之内,44羟基可与羟基可与G1405G1405和和U1406U1406形成氢键;形成氢键;n此外在此外在GMC1aGMC1a分子内也有氢键形成,如分子内也有氢键形成,如5-OH5-OH可与可与2-NH22-NH2形成羟基,这可能有助于稳定形成羟基,这可能有助于稳定GMC1aGMC1a的分的分子构象。子构象。氨基糖苷类抗生素与氨基糖苷类抗生素与3030S S核糖体的结合核糖体的结合n氨基糖苷类抗生素分子中的氨基和羟基对氨基糖苷类抗生素分子中的氨基和羟基对于保持抗菌活性十分重要,如被钝化酶修于保持抗菌活性十分重要,如被钝化酶修饰可导致丧失活性,从饰可导致丧失活性,从
20、GMC1aGMC1a和和16S rRNA16S rRNA的的A A位点结合部位来看,这些位点均和位点结合部位来看,这些位点均和RNARNA分分子有直接的相互作用,例如子有直接的相互作用,例如2-2-脱氧链霉胺脱氧链霉胺(2-deoxystreptamine2-deoxystreptamine,2-DOS2-DOS)是)是GMC1aGMC1a的活性中心,的活性中心,1 1位和位和3 3位氨基是乙酰化转移位氨基是乙酰化转移酶酶(AAC1(AAC1和和AAC3)AAC3)的靶位,任何一个氨基如的靶位,任何一个氨基如被乙酰化可使被乙酰化可使GMC1aGMC1a失活;失活;n在在GMC1a-RNAGMC
21、1a-RNA的复合物中这两个氨基分别与的复合物中这两个氨基分别与U1495U1495和和G1494G1494形成氢键;形成氢键;氨基糖苷类抗生素与氨基糖苷类抗生素与3030S S核糖体的结合核糖体的结合n绛红糖胺(绛红糖胺(purposaminepurposamine)的的66氨基是另一个乙氨基是另一个乙酰化转移酶酰化转移酶(AAC6)(AAC6)的靶位,它则作用于的靶位,它则作用于A1493 A1493 和和G1491G1491,2-NH2(AAC22-NH2(AAC2的作用靶位的作用靶位)则作用于则作用于A1493A1493;加拉糖胺;加拉糖胺 (garosamine)(garosamin
22、e)中的多个羟基及中的多个羟基及一个甲胺基也可分别与一个甲胺基也可分别与1616S S RNA RNA形成多个羟基形成多个羟基 。n可由此推测,这些活性基团对于可由此推测,这些活性基团对于GMC1aGMC1a结合于结合于A A位位点十分重要,修饰这些基团可能导致点十分重要,修饰这些基团可能导致GMC1a GMC1a 与核与核糖体的亲和力降低,影响其与核糖体的结合。糖体的亲和力降低,影响其与核糖体的结合。氨基糖苷类抗生素与氨基糖苷类抗生素与3030S S核糖体的结合核糖体的结合n在在GeneticinGeneticin(G G418418)与寡聚)与寡聚RNARNA(含两个(含两个A A位点)位
23、点)的复合物晶体结构中,的复合物晶体结构中,A1492A1492和和A1493A1493突出在外,突出在外,而而GeneticinGeneticin的的33和和44的羟基分别与的羟基分别与A1492A1492和和A1493A1493的磷酸键中的氧形成氢键,进而稳定这一构的磷酸键中的氧形成氢键,进而稳定这一构象;象;n与与GMC1aGMC1a类似,类似,GeneticinGeneticin的氨基和羟基与的氨基和羟基与RNARNA间形间形成多个氢键,如成多个氢键,如6-OH6-OH与与A1408(N1)A1408(N1)形成氢键;重形成氢键;重要的要的2-DOS2-DOS的的1-NH2 1-NH2
24、 与与U1495U1495和一个水分子形成氢和一个水分子形成氢键,键,3-NH23-NH2则与则与A1493(O1-P)A1493(O1-P),G1494G1494(N7N7和和O2-PO2-P)形成三重氢键。形成三重氢键。氨基糖苷类抗生素与氨基糖苷类抗生素与3030S S核糖体的结合核糖体的结合n妥普霉素妥普霉素结构上接近于卡那霉素类抗生素,在结结构上接近于卡那霉素类抗生素,在结合于寡聚合于寡聚RNARNA后,后,A1492A1492和和A1493A1493同样呈突出构型,同样呈突出构型,相对于相对于GeneticinGeneticin,托普拉霉素,托普拉霉素33位无羟基,与位无羟基,与A1
25、492A1492间没有氢键形成;间没有氢键形成;n44羟基依旧与羟基依旧与A1493A1493形成羟基,并额外与一个形成羟基,并额外与一个RNARNA内的水分子形成氢键;内的水分子形成氢键;2-N2-N则通过两个水分子分则通过两个水分子分别与别与A1492A1492和和A1493A1493形成氢键;形成氢键;2-DOS2-DOS与与GenteticinGenteticin的的2-DOS2-DOS一样与一样与RNARNA分子形成众多氢键。分子形成众多氢键。氨基糖苷类抗生素与氨基糖苷类抗生素与3030S S核糖体的结合核糖体的结合n在潮霉素在潮霉素B-30SB-30S核糖体复合物的晶体结构中,核糖
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 氨基 糖苷 抗生素
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【w****g】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【w****g】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。