第二章+有机合成设计.pptx
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1、第二章第二章 有机合成设计有机合成设计l2.1 2.1 有机合成设计有机合成设计l2.2 2.2 解决合成设计时的几种策略解决合成设计时的几种策略l2.3 2.3 逆合成分析法逆合成分析法 2.1 有机合成设计有机合成设计2.1.1 定义:定义:在多步骤有机合成中,由于合成对象或所谓目在多步骤有机合成中,由于合成对象或所谓目标分子的复杂性,需要事先拟定合成路线,这一工标分子的复杂性,需要事先拟定合成路线,这一工作称为合成设计。作称为合成设计。完成合成工作完成合成工作合理的合成设计合理的合成设计训练有素的合成手艺训练有素的合成手艺莨菪碱(颠茄醇)莨菪碱(颠茄醇)例例1 1.1901903 3年,
2、德国化学家年,德国化学家WillstWillstttertter完成了莨菪碱完成了莨菪碱的合成。从环庚酮出发,经过的合成。从环庚酮出发,经过2020余步反应完成,余步反应完成,产率极低。产率极低。1915 1915年获得诺贝尔奖。年获得诺贝尔奖。颠茄碱(阿托品)颠茄碱(阿托品)莨菪碱莨菪碱假石榴皮碱假石榴皮碱颠茄酮颠茄酮多次使用多次使用霍夫曼彻底甲基化法霍夫曼彻底甲基化法在分子内构建双键!在分子内构建双键!例例2 2.十四年后(十四年后(19171917年),英国著名有机化学家年),英国著名有机化学家S.R.S.R.RobinsonRobinson进一步研究了莨菪碱的结构,进行了合成进一步研究
3、了莨菪碱的结构,进行了合成。19471947年获得诺贝尔奖。年获得诺贝尔奖。-2CO2假石榴皮碱假石榴皮碱颠茄酮颠茄酮(麻醉剂)(麻醉剂)颠茄碱(阿托品)的化学合成颠茄碱(阿托品)的化学合成2.1.2 2.1.2 计算机在有机合成设计中的应用计算机在有机合成设计中的应用 1967年,年,E.J.Corey(美)在前人逻辑推理地美)在前人逻辑推理地构建复杂分子的基础上,吸收了计算机程序设计的构建复杂分子的基础上,吸收了计算机程序设计的思维方法,把许多合成反应系统地进行了整理归纳,思维方法,把许多合成反应系统地进行了整理归纳,提出了一套推理思维的方法,即提出了一套推理思维的方法,即“反合成分析法反
4、合成分析法”或或“逆合成分析法逆合成分析法”单纯依赖计算机进行有机合成设计,还未取得完全成功,必须对计算机设计出的合成路线进行综合可行性评价。(反应能否进行,反应速度,收率,原料来源及污染等问题)2.2 解决合成设计时的几种策略解决合成设计时的几种策略2.2.1 由原料决定合成设计的策略由原料决定合成设计的策略起始原料起始原料反应反应目标分子目标分子123N123N开发新产品及寻找最佳性能分子!开发新产品及寻找最佳性能分子!例例 二战前后,抗炎药物磺胺类的设计合成二战前后,抗炎药物磺胺类的设计合成。抗炎药抗炎药 百浪多息百浪多息有效结构有效结构磺胺磺胺磺胺吡啶磺胺吡啶磺胺噻唑磺胺噻唑(ST)磺
5、胺嘧啶(磺胺嘧啶(SD)磺胺胍(磺胺胍(SG)磺胺异磺胺异噁噁唑(唑(SMZ)磺胺类药物的合成通法:磺胺类药物的合成通法:2.2.2 由化学反应决定合成目标的策略由化学反应决定合成目标的策略反应反应计划外目标分子计划外目标分子起始原料起始原料许多新型化合物的发现及新反应的发现,都有这样的规律!许多新型化合物的发现及新反应的发现,都有这样的规律!冠醚的发现及研究!冠醚的发现及研究!关注实验中的偶然及可疑事件!关注实验中的偶然及可疑事件!(结构新、性能独特)(结构新、性能独特)2.2.3 由目标分子决定合成设计的策略由目标分子决定合成设计的策略逆合成分析法逆合成分析法目标分子目标分子(1)天然产物
6、的结构验证)天然产物的结构验证(2)天然产物的批量生产)天然产物的批量生产(3)为理论需要而设计的新奇分子)为理论需要而设计的新奇分子全合成全合成化学合成化学合成思维方式:思维方式:目标分子目标分子中间体中间体起始原料起始原料合成路线:合成路线:起始原料起始原料中间体中间体目标分子目标分子逆合成分析法逆合成分析法:这种分析目标分子的结构,找出起始这种分析目标分子的结构,找出起始原料,制定合成计划的思维方法就是逆合原料,制定合成计划的思维方法就是逆合成分析法。逆合成法是以成分析法。逆合成法是以化学键的合理化学键的合理“切断切断”为基础的。为基础的。例例1 1.例例2 2.逆合成分析应用于复杂分子
7、时,由于有多种“切断”方式,故有多条合成路线,需进行筛选。萨波脱摩(治喘药物)萨波脱摩(治喘药物)肾上腺素肾上腺素盐酸克伦特罗(瘦肉精)盐酸克伦特罗(瘦肉精)2.3 逆合成分析法逆合成分析法2.3.1 逆合成法的原理和基本概念逆合成法的原理和基本概念2.3.1.1 逆合成分析法的原理逆合成分析法的原理目标分子目标分子中间体中间体起始原料起始原料合成路线:合成路线:起始原料起始原料中间体中间体目标分子目标分子分析过程:分析过程:基础:化学键的合理切断基础:化学键的合理切断Retrosynthtic(or antithetic)analysis2.3.1.2 逆合成分析中的不同逆合成分析中的不同“
8、转变转变”过过程程目标分子目标分子二级目标分子二级目标分子(更易与原料关联或实施切断)(更易与原料关联或实施切断)转变转变The transformation of a molecule to a synthetic precursor is accomplished by the application of a transform,the exact reverse of a synthetic reaction,to a target structure.不同转变类型:不同转变类型:(1)Disconnecting Transform(Structurally simplifying t
9、ransform)(2)Non simplifying Transformdis两碳连接两碳连接骨架重排骨架重排rearrearTypes of Non simplifying Transforms官能团转变官能团转变FGIFGIFGA官能团增加官能团增加FGAFGR官能团去除官能团去除FGRdisrearFGAFGR例例1.1.例例2.2.雪卡毒素(雪卡毒素(Ciguatoxin,CTX),非鱼类本身所固有,属获得性毒素。),非鱼类本身所固有,属获得性毒素。(老虎斑、西星斑、杉斑、苏眉等鱼)(老虎斑、西星斑、杉斑、苏眉等鱼)2.3.1.3 合成子合成子由目标分子由目标分子“切断切断”后的后的
10、碎片碎片即为合成子。即为合成子。Corey的定义:凡能用已知或合理的操作连的定义:凡能用已知或合理的操作连接成分子的结构单元,均称为合成子。接成分子的结构单元,均称为合成子。合成子合成子种类种类电子接受体合成子电子接受体合成子电子给予体合成子电子给予体合成子电中性自由基合成子电中性自由基合成子电中性非自由基合成子电中性非自由基合成子(1)Electron Donors(Nucleophiles,d-synthons)CH3CHOd2d3CH3LiAlkyl dKCNd1CH3SHCH3S-d0functional groupreagentexampleSynthon type(2)Electr
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