丹参多酚酸盐.pptx

<p>心脏病冠状动脉统称性心脏病 （简称冠心病，亦称缺血性心脏病）心血管病流行状况心血管病流行状况 n全世界每年约有全世界每年约有17501750万人死于心血管疾病万人死于心血管疾病,占疾病总死亡人数的占疾病总死亡人数的50%50%。n我国每年死于心血管病我国每年死于心血管病人数人数300300万，每年用于万，每年用于心血管病的医疗费用达心血管病的医疗费用达13001300亿元。亿元。n20042004年我国冠心病死亡年我国冠心病死亡率占所有心脏病死亡的率占所有心脏病死亡的4848。20052005年全球疾病死亡人数预测年全球疾病死亡人数预测所有年龄组（万人）所有年龄组（万人）心血管疾病心血管疾病癌症癌症慢性呼吸道慢性呼吸道疾病疾病糖尿病糖尿病艾滋病艾滋病结核病结核病疟疾疟疾第第2页页/共共40页页冠心病的发展过程简图冠心病的发展过程简图危险因素：危险因素：高血压高血压 高胆固醇血症高胆固醇血症 糖尿病糖尿病 吸烟吸烟 等等动脉粥样硬化动脉粥样硬化心肌缺血心肌缺血冠心病心绞痛冠心病心绞痛心肌梗死心肌梗死心律失常心律失常肌力丧失肌力丧失猝死猝死重构重构心室扩大，心室扩大，心力衰竭心力衰竭死亡死亡 动脉内皮功能异常动脉内皮功能异常 血管内膜增生血管内膜增生 血管中层平滑肌血管中层平滑肌 细胞变形、增殖细胞变形、增殖冠心病冠心病死亡死亡第第3页页/共共40页页4冠心病治疗沿革冠心病治疗沿革l70s，血流动力学治疗：硝酸酯、阻滞剂l80s，PTCAl90s，Stentl2000s，DESl2002，PCI生物学治疗（他汀、抗栓、ACEI）、个体化治疗第第4页页/共共40页页l冠心病属于中医学的“胸痹心痛”、“真心痛”、“厥心痛”等范畴。l“心痛”一词最早见于马王堆汉墓帛书足臂十一脉灸经。l内经、素问缪刺论、灵枢厥病篇中提出了“卒心痛”、“厥心痛”、“真心痛”等病名。l真心痛手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死。l汉代张仲景金匮要略提出:“阳微阴弦,即胸痹而痛”,认为上焦阳虚、阴寒内盛是本病发生的关键。冠心病的中医论述冠心病的中医论述第第5页页/共共40页页冠心病的中医病机及治疗原则冠心病的中医病机及治疗原则冠心病（胸痹心痛）的病机有虚实两方面冠心病（胸痹心痛）的病机有虚实两方面实为寒凝、气滞、血瘀、痰阻实为寒凝、气滞、血瘀、痰阻-痹遏胸阳，阻滞心脉痹遏胸阳，阻滞心脉虚为心脾肝肾亏虚虚为心脾肝肾亏虚 -心脉失养心脉失养冠心病的主要病机是心血瘀阻冠心病的主要病机是心血瘀阻冠心病的治疗原则：先治其标，后顾其本冠心病的治疗原则：先治其标，后顾其本治治 标：标：-活血化瘀；活血化瘀；-辛温通阳；辛温通阳；-泄浊豁痰泄浊豁痰扶正固本：扶正固本：-温阳补气、温阳补气、-益气养阴、益气养阴、-滋阴益肾滋阴益肾第第6页页/共共40页页 冠心病中西医治疗原则冠心病中西医治疗原则 传统理论传统理论 现代治疗原则现代治疗原则上医治未病 一级预防；二级预防整体论治 多环节多靶点扶正祛邪 减少危险因素，促进自身修复急则治标，缓则治本 改善症状，改善远期预后心主血脉 抗凝防栓；保护血管 稳定斑块第第7页页/共共40页页中医药面临问题中医药面临问题l标准化、客观化、科学化l循证依据l市场份额l继承和发扬第第8页页/共共40页页全球草药和天然药市场400亿美元中国在全球市场中的份额3-5%韩国和日本80%以上第第9页页/共共40页页 中医药面临的机遇中医药面临的机遇l机遇美国FDA美国FDA认同传统中医药学是整体医学l2007年2月27日，美国食品药品管理局(FDA)新发布了一项与中医药密切相关的指导性文件草案：补充和替代医学产品及FDA管理指南草案认同传统中医药学是 整体医学(Whole Medical Systems)“有完整理论和实践体系，与对抗疗法（西方主流医学传统疗法）独立或平行发展而来”第第10页页/共共40页页胡大一教授如何评价中医药胡大一教授如何评价中医药 中医学是一门实践医学，与现代医学属于不中医学是一门实践医学，与现代医学属于不同的研究体系。西医医生对中医中药产生的某些同的研究体系。西医医生对中医中药产生的某些质疑，往往是因其没有循证医学证据所致。质疑，往往是因其没有循证医学证据所致。无论是中药还是西药，我一直坚持三个原则：无论是中药还是西药，我一直坚持三个原则：一是有效性，二是安全性，三是具有循证医学证一是有效性，二是安全性，三是具有循证医学证据。目前，所有的诊疗指南都依据循证医学证据据。目前，所有的诊疗指南都依据循证医学证据等级来确定临床诊疗策略和药物应用。讨论中药等级来确定临床诊疗策略和药物应用。讨论中药的发展战略，中药走向世界，一定要用现代的理的发展战略，中药走向世界，一定要用现代的理论和研究知识研发中药，中药走向世界必须具备：论和研究知识研发中药，中药走向世界必须具备：这种药物一定有相关的循证医学支撑，有明确可这种药物一定有相关的循证医学支撑，有明确可信的改善预后的证据，即有设计科学的临床试验信的改善预后的证据，即有设计科学的临床试验来评判它。来评判它。第第11页页/共共40页页告别传统中药模糊时代第第12页页/共共40页页 瘀血,是人体离经之血液运行失常或血运不畅的病理产物。黄帝内经强调因寒致瘀，素问.痹论篇云：“心痹者，脉不通”。清代叶天士云：“病久入络、久病血瘀”。王清任著创制了22首活血化瘀方和补气活血法及其组方,发展瘀血学说,为活血化瘀法之大成。陈可冀认为,心血管内膜损伤导致“瘀血阻滞,血脉不通”与“心脉痹阻”、“心脉不通”有类同之处。瘀血的概念瘀血的概念第第13页页/共共40页页 中医中医“活血祛瘀活血祛瘀”“活血”既活其血脉，“祛瘀”既祛其瘀滞，使“不通则痛”向“通则不痛”转化。活血化瘀法可“活血生肌”、“瘀血不去,新血不生”、“祛瘀生新”。为活血化瘀法促血管生成作用的中医理论基础 “疏其血气、令其调达”,已成为后世活血化瘀治则的基础第第14页页/共共40页页丹参的功能与主治丹参的功能与主治 活血祛瘀，调经止痛，养血安神，凉血消痈。滇南本草云：“补血生血，养心安志，安神宁心，健忘怔忡，惊悸不寐。”纲目：“活血，通心包络，治疝痛。”第第15页页/共共40页页1 1、药性纂要药性纂要：“与白蒺藜同用，则和与白蒺藜同用，则和 肝，运肝，运 脾，宽心膈脾，宽心膈”2 2、得配本草得配本草：“配芍药、白芷敷乳痈。配芍药、白芷敷乳痈。”3 3、治痛经、治痛经 丹参丹参15g15g，郁金，郁金6g6g。水煎，每日。水煎，每日1 1剂，剂，4 4、治急、慢性肝火，两胁作痛、治急、慢性肝火，两胁作痛 茵陈茵陈15g15g，郁金、，郁金、丹参、板蓝根各丹参、板蓝根各9g9g。水煎，每日。水煎，每日1 1剂。剂。5 5、治腹中包块、治腹中包块 丹参、三棱、莪术各丹参、三棱、莪术各9g9g，皂角刺，皂角刺 3g3g。水煎，每日。水煎，每日1 1剂。剂。丹参应用及配伍丹参应用及配伍 第第16页页/共共40页页6 6、治血栓闭塞性脉管炎、治血栓闭塞性脉管炎 丹参、金银花、赤芍、土茯丹参、金银花、赤芍、土茯苓各苓各30g30g，当归、川芎各，当归、川芎各15g15g。水煎，每日。水煎，每日1 1剂剂 。7 7、治神经衰弱、治神经衰弱 丹参丹参15g15g，五味子，五味子10g10g。水煎，每日。水煎，每日1 1剂剂 。8 8、治风癣瘙痒、治风癣瘙痒 丹参两，苦参五两，蛇床子丹参两，苦参五两，蛇床子 二两二两丹参应用及配伍丹参应用及配伍第第17页页/共共40页页成分复杂，模糊 100%为明确的有效成分，没有杂质 质量标准低 丹参乙酸镁为质量标准工艺落后 中美两国专利工艺；三级指纹图谱缺乏评价 完善的临床前及I-期临床研究；人体药代动力学作用机理不明 作用及作用机制明确安全性低安全性高，不良反应发生率低传统的中药注射剂与注射用丹参多酚传统的中药注射剂与注射用丹参多酚酸盐比较酸盐比较第第18页页/共共40页页丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐化学成分化学成分具体成份具体成份含量含量丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 丹参乙酸镁丹参乙酸镁80%80%丹参乙酸二钾丹参乙酸二钾20%20%异丹参乙酸二钾异丹参乙酸二钾紫草酸镁紫草酸镁紫草酸二钾紫草酸二钾丹参素钾丹参素钾迷迭香酸钠迷迭香酸钠丹酚酸丹酚酸G G镁镁丹丹参参乙乙酸酸镁镁同同系系物物第第19页页/共共40页页丹参乙酸镁同系物丹参乙酸镁同系物丹参乙酸二钾丹参乙酸二钾丹酚酸丹酚酸G镁镁紫草酸镁紫草酸镁迷迭香酸钠迷迭香酸钠丹参素钾丹参素钾紫草酸二钾紫草酸二钾异丹参乙酸二钾异丹参乙酸二钾化学结构化学结构第第20页页/共共40页页丹参乙酸镁丹酚酸丹酚酸B化学结构化学结构第第21页页/共共40页页丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐作用靶点和机理作用靶点和机理钙通道阻滞，改善微循环钙通道阻滞，改善微循环抑制血栓素抑制血栓素A2(TXA2)A2(TXA2)合成酶，抑制血小板的聚集合成酶，抑制血小板的聚集大量酚羟基，清除自由基，强抗氧化大量酚羟基，清除自由基，强抗氧化抑制黏附分子（抑制黏附分子（ICAM-1 ICAM-1）表达和细胞凋亡，减轻血管）表达和细胞凋亡，减轻血管内皮细胞损伤内皮细胞损伤促进单核细胞诱导的内皮细胞迁移，促进单核细胞诱导的内皮细胞迁移，诱导血管新生诱导血管新生第第22页页/共共40页页丹参多酚酸盐及丹酚酸B研究进展内皮保护内皮保护抗氧化抗氧化调节调节TXATXA2 2/PGI2/PGI2调节调节TFPI-1TFPI-1，TFPI-2TFPI-2内皮素抑制内皮素抑制Ca2+Ca2+拮抗拮抗抑制抑制-AP-AP降低血管通透性降低血管通透性调节调节NaNa+-K+-ATPase+-K+-ATPase，Ca2+-Ca2+-ATPaseATPase活性活性稳定线粒体膜，改善脑能量稳定线粒体膜，改善脑能量代谢代谢促血管增生促血管增生/内皮细胞迁移，内皮细胞迁移，、表达、表达抑制抑制ICAM-1ICAM-1抑制抑制VCAM-1VCAM-1抑制抑制MMP-2MMP-2降低降低LDHLDH、提高、提高SODSOD拮抗拮抗TNF-aTNF-a增加增加HSP70HSP70表达表达诱导内膜调亡诱导内膜调亡第第23页页/共共40页页注射用丹参多酚酸盐注射用丹参多酚酸盐IVIV期临床试验期临床试验 申办单位：上海绿谷制药有限公司 负责单位：复旦大学附属华山医院 上海交通大学医学院附属瑞金医院 统计单位：上海中医药大学药物临床研究中心 第第24页页/共共40页页 研究目的研究目的 试验设计试验设计 结果结果 结论结论第第25页页/共共40页页研究目的研究目的 在在期和期和 期临床试验的基础上，在更大范围内期临床试验的基础上，在更大范围内考察对慢性稳定性心绞痛患者的疗效性和安全性，包考察对慢性稳定性心绞痛患者的疗效性和安全性，包括：括：更大的病例数量；更大的病例数量；不同严重程度和类型者；不同严重程度和类型者；伴有其它临床疾病及心血管并发症者；伴有其它临床疾病及心血管并发症者；肝肾功能轻度减退者；肝肾功能轻度减退者；6565岁以上的老年患者。岁以上的老年患者。第第26页页/共共40页页本试验为药物上市后的多中心、开放的本试验为药物上市后的多中心、开放的IVIV临床试验。临床试验。试验药品的用法用量和疗程：试验药品的用法用量和疗程：丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐200mg200mg。用用5 5葡萄糖注射液或葡萄糖注射液或0.9%0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液250ml250ml溶解后使溶解后使用。用。静脉滴注，一日静脉滴注，一日1 1次。次。疗程：疗程：10101414天。天。实验设计实验设计第第27页页/共共40页页入选标准：入选标准：1、年龄18岁以上。2、有心绞痛发作史，入选时心绞痛（发作频度、程度和诱因水平）已稳定至少一个月。加拿大心血管病学会心绞痛分级 IIV级。3、确诊冠心病（既往心肌梗死史，或血运重建史，或冠脉造影显示至少一支主要血管直径狭窄50，或患者心电图负荷试验（男性）、核素或超声心动图负荷试验阳性者）。4、愿签署知情同意书。第第28页页/共共40页页排除标准：排除标准：1、急性心肌梗死后未超过1个月者。2、血运重建术（PCI或CABG）未超过1个月者。3、妊娠或哺乳期妇女。4、既往对丹参有过敏史者。5、合并严重肝、肾功能损害者（血浆ALT水平正常上限的3倍，血浆肌酐水平442mol/L）。6、近期4周内作过手术者。7、有出血倾向者。8、未控制的高血压（收缩压180mmHg，舒张压100mmHg）。9、血糖未满意控制的糖尿病患者。10、重度心力衰竭者。11、研究者认为不宜入选。第第29页页/共共40页页 参照中药新药治疗胸痹的临床试验指导原则及中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准制订。1、心绞痛发作次数2、心绞痛加拿大分级3、硝酸甘油消耗量4、心电图疗效性指标：疗效性指标：第第30页页/共共40页页1、实验室指标血常规、尿常规、大便常规+隐血肝功能（ALT）、肾功能（BUN、Cr）血电解质（K+、Na+、Cl-）空腹血糖2、临床不良事件或反应安全性指标：安全性指标：第第31页页/共共40页页基基线线用用药结药结束束012345675.921.73*发作次数发作次数（次）（次）统计结果统计结果 基线基线用药结束用药结束MeanSD MeanSD 5.925.465.925.461.732.67 1.732.67 95%CI(L95%CI(LH)H)5.685.686.156.151.621.621.85 1.85 MinMinMaxMax1.001.0050.0050.00 0.000.0035.00 35.00 MedianMedian4.00 4.00 1.00 1.00 配对配对t t值值/P/P值值43.701/0.000 43.701/0.000 心绞痛发作次数前后变化心绞痛发作次数前后变化注：注：*p0.001p0.001试验结果（试验结果（1 1）第第32页页/共共40页页降降3级级降降2级级降降1级级无无变变化化*升升1级级升升2级级升升3级级051015202530354045501.611.242.344.00.80.00.0百分比（百分比（%）试验结果试验结果(2)CCSCCS分级的前后变化分级的前后变化第第33页页/共共40页页试验结果（试验结果（3 3）变化变化例数例数 (%)(%)停药停药546(47.4)546(47.4)减量减量390(33.8)390(33.8)不变不变119(10.3)119(10.3)加量加量98(8.5)98(8.5)合计合计11531153停药 减量 不变 加量 0102030405047.433.810.38.5百分比（%）硝酸甘油用量变化第第34页页/共共40页页试验结果（试验结果（4 4）变化变化例数例数 (%)(%)显效显效384(23.7)384(23.7)有效有效560(34.5)560(34.5)无效无效627(38.6)627(38.6)加重加重52(3.2)52(3.2)显效有效无效加重0102030405023.734.538.63.2百分比（%）N=1623N=1623例例心电图疗效第第35页页/共共40页页不良反应不良反应试验安全性分析试验安全性分析全部不良反全部不良反应应1212例例(0.56%)(0.56%)备注备注症状性症状性1111例例（0.51%0.51%）程度均为轻中度，程度均为轻中度，停药后症状均缓解停药后症状均缓解实验室检查实验室检查1 1例例（0.05%0.05%）PLTPLT下降至下降至43*1043*109 9/L,/L,无出血，无出血，停药后恢复正常停药后恢复正常无不良反应无不良反应21382138例例(99.44%)(99.44%)无过敏性休克等严重不良反应无过敏性休克等严重不良反应第第36页页/共共40页页试验安全性分析试验安全性分析例次（次）发生率（%）消化系统10.05神经系统50.23泌尿系统10.05心血管系统30.15其他10.05症状性不良事件症状性不良事件第第37页页/共共40页页结结 论论该药能有效治疗不同严重程度的心绞痛该药能有效治疗不同严重程度的心绞痛患者，其不良反应发生率低（患者，其不良反应发生率低（0.56%0.56%）,均为轻中度，且该药能安全地应用于高均为轻中度，且该药能安全地应用于高龄或伴有轻度肝肾功能异常患者中。龄或伴有轻度肝肾功能异常患者中。本研究提示该药疗效确切，安全性好。本研究提示该药疗效确切，安全性好。注射用丹参多酚酸盐上市后大样本临床试验表明注射用丹参多酚酸盐上市后大样本临床试验表明:第第38页页/共共40页页活血化瘀是中医常用的治疗方法之一活血化瘀是中医常用的治疗方法之一,是针对血瘀证的是针对血瘀证的治疗法则。治疗法则。丹参是传统的活血化瘀中药之一，是临床上治疗冠心病、丹参是传统的活血化瘀中药之一，是临床上治疗冠心病、心绞痛、缺血性中风常用的药物。以丹参乙酸镁为主要心绞痛、缺血性中风常用的药物。以丹参乙酸镁为主要成分的多酚酸盐是丹参治疗心血管疾试验显示了该药具成分的多酚酸盐是丹参治疗心血管疾试验显示了该药具有明确的疗效和良好的临床耐受病最重要的有效活性成有明确的疗效和良好的临床耐受病最重要的有效活性成分。严格科学的临床前研究和临床性。分。严格科学的临床前研究和临床性。中医药的现代化和国际化，增加了在心血管疾病治疗领中医药的现代化和国际化，增加了在心血管疾病治疗领域新的选择，对我国经济、社会和科技的发展具有重大域新的选择，对我国经济、社会和科技的发展具有重大和深远的意义。和深远的意义。第第39页页/共共40页页第第40页页/共共40页页</p>