GLP1受体激动剂对2型糖尿病患者的综合获益.pptx
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1、GLP-1受体激动剂对受体激动剂对2型糖尿病患型糖尿病患者的综合获益者的综合获益 T2DM合并合并CVD患者的治疗新策略患者的治疗新策略黄冈市中医院内分泌科主要内容主要内容T2DMT2DM合并合并CVDCVD患者的治疗面临挑战患者的治疗面临挑战GLP-1揭开T2DM治疗的历史新篇章人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享糖尿病与心血管疾病密切相关糖尿病与心血管疾病密切相关胡大一.糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识.心脑血管病防治.2012;12(4):261-267中国2型糖尿病指南(2010版)ESC Guidelines on diabetes,pre-diabetes,an
2、d cardiovascular diseases.Eur Heart J.2013;34(39):3035-87心血管疾病糖尿病最重要的心血管系统危险因素之一1直接影响心血管疾病的发病率和病死率32型糖尿病患者的主要健康威胁22型糖尿病患者的主要并发症、致死亡原因3T2DM患者确患者确诊时,60%患者已患者已经存在存在CVDDM的诊断是根据视网膜病变发生的血糖水平,按目前血糖标准诊断为T2DM时,60%60%以上的患者已经存在CVDEur Heart J Supplements 2003;5(Suppl B):B5B13糖尿病前期糖尿病胰岛素抵抗内生胰岛素水平空腹血糖确诊为糖尿病微血管并发症
3、大血管并发症几年到数十年时间Bartnik M,et al.Europ Heart J 2004;25;1880-90Da-Yi Hu,et al.European Heart Journal 2006;27:2573-2579.54%54%中国心脏调查:77%的冠心病患者合并糖代谢异常欧洲心脏调查:75%的冠心病患者合并糖代谢异常21%21%25%25%53%53%24%24%23%23%冠心病患者多合并有糖代冠心病患者多合并有糖代谢异常异常诊断糖尿病糖代谢异常正常糖代谢冠心病患者的生存率随高血糖持冠心病患者的生存率随高血糖持续时间而降低而降低分析欧洲心脏调查中3,940例患者1年生存率与血
4、糖状况的关系 血糖正常(N=947)IGR(N=1,116)新诊糖尿病(N=452)已知糖尿病(N=1,425)随访时间(天)累积生存率(%)Log rank test15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 格列本脲(n=277)随机后年数胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)0 01 15 50 03 36 69 9128 87 76 64 43 32 2UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465;Kahn et al(ADOPT).NEJM 2006;355(23):2427430 01 12 23 34 45 5969692928888
5、0 0100100罗格列酮二甲双胍格列本脲ADOPT:5ADOPT:5年增加高达年增加高达4.8kg4.8kg年数n=4117 3439 3068 2646 2263 851 体重和腰体重和腰围的的增加增加导致心血管致心血管死亡死亡/心血管心血管事件的事件的风险增加增加8486例新诊断的2型糖尿病患者CVD死亡风险(%)J.Bodegard,et al.Diabetes&Metabolism.2013;39:306313 体重增加体重未改变CVD:心血管疾病63%时间(年)男性(n=69409)腰围 CVD发生率(%)15105084 84-92 92-99 99-107 107 女 性(n=
6、98750)CVD发生率(%)腰围15105076 76-84 84-92 92-101 101 Beverley Balkau,et al.Circulation.2007;116:1942-1951.如何如何应对T2DM合并合并CVD患者的治患者的治疗挑挑战?l传统降糖药物在有效降糖的同时,往往会诱发或加重现有的心血管疾病危险因素:如低血糖、体重增加低血糖、体重增加.l我们需要一种药物,不仅能够持久、有效的控制血糖持久、有效的控制血糖,还要最大程度地保障患者的保障患者的心血管安全心血管安全!低血糖低血糖/体重增加体重增加/其他危险因素HbAHbA1C1C小小结(一)(一)l2型糖尿病和心血
7、管疾病密切相关l高血糖影响CVD患者的预后l传统糖尿病治疗药物引起的低血糖和体重增加,会增加心血管事件/心血管死亡的风险lT2DM合并CVD患者的降糖治疗应综合考虑降糖疗效、低血糖风险、体重以及其他多重心血管危险因素主要内容主要内容T2DM合并CVD患者的治疗面临挑战GLP-1GLP-1揭开揭开T2DMT2DM治疗的历史新篇章治疗的历史新篇章人GLP-1类似物利拉鲁肽的临床数据分享胰高糖素胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的是重要的肠促胰素促胰素一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2可调节胰岛素对摄食的反应,不仅
8、能促进胰岛素分泌,同时也对胰高糖素有抑制作用1.Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348;2.Drucker&Nauck.Lancet 2006;368:169617053.Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-497;4.Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.肾脏尿钠排泄心脏心肌收缩力心率心肌对葡萄糖的摄取缺血诱导的心肌损害脂肪细胞葡萄糖摄取脂肪分解骨骼肌葡萄糖摄取血管内皮依赖性血管扩张胰腺新的 细胞形成细胞凋亡胰岛素
9、生物合成肝脏糖原储存GLP-1His AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAla Trp LeuGlyValGly ArgLysDPP-4胃肠道动力GLP-1具有多重生理作用具有多重生理作用Meier JJ.Nat Rev Endocrinol.2012;8(12):72842.DPP-4,二肽基肽酶-4;GLP-1,胰高血糖素样肽-1脑神经保护神经新生记忆力GLP-1可降低可降低2型糖尿病患者的血糖型糖尿病患者的血糖Rachman et al.Diabetologia 1997;40:2051
10、1.未输注 GLP-1输注生理盐水的健康对照者输注GLP-1时间血糖(mmol/L)022.0002.0006.0010.0014.001051520早餐午餐加餐18.00900180270360血糖(mg/dL)GLP-1降糖具有葡萄糖降糖具有葡萄糖浓度依度依赖性的特点,低血糖性的特点,低血糖发生少生少Nauck et al.Diabetologia 1993;36:7414均数(标准差);n=10;*p0.05;2型糖尿病患者(n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)人体自身GLP-1输注输注输注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰
11、剂GLP-1葡萄糖葡萄糖浓度度依依赖性降糖的机制性降糖的机制Henquin J,et al.Diabetes,2000;49:1751-60GLP-1的减重机制的减重机制GLP-1GLP-1增加饱食感增加饱食感减少热量减少热量摄入摄入Kieffer,Habener.Endocr Rev 1999;20:876913.Flint et al.J Clin Invest 1998;101:51520 Wettergren et al.Dig Dis Sci 1993;38:66573.During et al.Nat Med 2003;9:11739增加下丘脑的饱食信号增加下丘脑的饱食信号减少下丘
12、脑的饥饿信号减少下丘脑的饥饿信号抑制胃排空抑制胃排空减少胃酸分泌减少胃酸分泌Kim M,et al.Nat Med.2013 May;19(5):567-75.心房钠尿肽(ANP)依赖性途径GLP-1通过作用于心房心肌细胞上的GLP-1受体,增加cAMP水平而促进Epac2膜转位,从而介导ANP从大致密中心囊泡的释放ANP通过cGMP介导使平滑肌细胞松弛,且ANP促进肾脏排出尿钠增多,最终导致血压下降GLP-1通通过ANP依依赖性途径降低收性途径降低收缩压GLP-1R AcAMPEpac2LDCVANPcGMP平滑肌舒张尿钠排泄肾Na+血压降低心肌细胞(心房)平滑肌cAMP:cyclic ad
13、enosine monophosphate,环腺苷一磷酸;Epac2:exchange protein directly activated by cAMP 2,被cAMP 2直接激活的交换蛋白,又称为Rap guanine nucleotide exchange factor 4(Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子4);cGMP:cyclic guanosine monophosphate,环鸟苷一磷酸;LDCV:large dense core vesicle,大致密核心囊泡Farr S,et al.Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets.2014;14(2)
14、:126-36.作用于肝脏细胞:作用于肝脏细胞:增加肝脏氧化、减少脂肪形成及脂肪酸的摄取,从而降低肝脏脂肪变性增加巨噬作用、增加胆固醇的清除而最终降低VLDL的形成GLP-1对血脂的影响直接机制血脂的影响直接机制作用于肠道细胞:作用于肠道细胞:在肠道细胞水平上通过调节胆固醇及脂肪酸摄取及转运的相关基因而调节脂质的吸收及乳糜微粒的合成氧化(AMPK;PPAR)胆固醇清除(ABCA1;ABCG1,5,8)巨自噬(beclin;LCB-ll)DNL(SREBP-1c,SCD-1)脂肪酸摄取(FABP,FATP)VLDLLDL乳糜微粒残留GLP-1GLP-1R?GLP-1R?TG胰脂肪酶?MAG+FA
15、吸收?L-cellFFAA)Diabetic dyslipidemia isthe result of both intestinal and hepatic lipoprotein overproduction.Intestinal chylomicron overproduction results in the formation ofatherogenic chylomicron remnants.The hepatic uptake of chylomicron remnants,alongside enhanced DNL and increased FFA flux to the
16、liver,results in hepatic steatosis and inflammation.Enhanced hepatic lipid accumulation results in VLDL overproduction,which leads to theformation of atherogenic sdLDL.Impaired intestinal GLP-1 secretion is observed alongside the development of insulin resistance and,thus,diabetic dyslipidemia.白点表示肝
17、脏脂肪堆积Farr S and Adeli K.Curr Opin Lipidol.2012 Feb;23(1):56-61.通过胰岛素的作用:通过胰岛素的作用:GLP-1刺激胰腺分泌胰岛素,后者可抑制脂肪细胞脂解,导致游离脂肪酸水平下降,从而降低肠道乳糜微粒产生GLP-1对血脂的影响血脂的影响间接机制接机制抑制胃排空:抑制胃排空:GLP-1通过抑制胃排空,减少肠道甘油三酯吸收,从而减少乳糜微粒产生作用于肠道交感神经信号:作用于肠道交感神经信号:GLP-1通过作用肠道交感神经信号而抑制甘油三酯吸收,干扰涉及脂肪生成及甘油三酯储存的相关基因表达,减少乳糜微粒形成GLP-1对心血管系心血管系统可能
18、可能发挥的作用的作用心脏心脏 (心肌心肌)增加葡萄糖摄入增加葡萄糖摄入(非胰岛素机制非胰岛素机制)一氧化氮合成一氧化氮合成p38 MAPp38 MAP激酶活性激酶活性GLUT-1GLUT-1转运转运活化抑凋亡激酶活化抑凋亡激酶血管系统血管系统一氧化氮依赖性血管舒张一氧化氮依赖性血管舒张在培养的内皮细胞中减少由在培养的内皮细胞中减少由TNF-TNF-介导的介导的PAI-1PAI-1分泌分泌肾肾当钠过载以及容量扩张时当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿增加排钠和利尿 GLP-1GLP-11.Gutzwiller et al.Endocrinol Metab 2004;89:305561;2.Gut
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