第四篇科研设计基础.pptx
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1、医学研究设计基础医学研究设计基础第一节第一节 意义意义合理研究方案所要求的基本过程大致可分为以下合理研究方案所要求的基本过程大致可分为以下六个阶段六个阶段:确定研究目的,建立专业假设确定研究目的,建立专业假设 查阅文献资料查阅文献资料制订实验设计制订实验设计实施实验设计实施实验设计整理分析实验结果整理分析实验结果 发表研究成果,评价以上假设发表研究成果,评价以上假设 向向更更高高的的阶阶段段良好的设计应是专业设计与统良好的设计应是专业设计与统计设计的有机结合计设计的有机结合专业设计专业设计:选题、查阅文献、假说、预试验:选题、查阅文献、假说、预试验统计设计统计设计统计设计统计设计:对象选择、如
2、何分组、样本含量、效应指标、:对象选择、如何分组、样本含量、效应指标、分析方法。分析方法。设计好:设计好:(1)节省人力、物力、财力和时间;节省人力、物力、财力和时间;(2)结论可靠、再现性好;结论可靠、再现性好;(3)可估计误差;可估计误差;(4)获取多方面知识。获取多方面知识。设计不好:设计不好:(1)杂乱无章、虽多犹无;)杂乱无章、虽多犹无;(2)只能罗列现象、难以找出事物间的规律)只能罗列现象、难以找出事物间的规律调查调查(survey)还是还是实验实验(experiment)?1.实验研究实验研究(有人为干预有人为干预):受试对象:人受试对象:人临床试验临床试验(clinical t
3、rial)人群人群社区干预试验社区干预试验(communityinterventiontrial)动物动物动物实验动物实验(animal experiment)2.调查研究调查研究(无人为干预无人为干预):被动地观察、如实记录。被动地观察、如实记录。联系联系:调查研究可为实验研究提供线索,而实调查研究可为实验研究提供线索,而实验研究还需要通过调查研究加以证实。验研究还需要通过调查研究加以证实。第二节第二节 实验设计实验设计Experimental Design 一、一、实验研究的基本要素实验研究的基本要素二、二、实验设计的基本原则实验设计的基本原则三、三、几种常见随机化分组设计几种常见随机化分
4、组设计四、样本含量的估计方法四、样本含量的估计方法五、临床试验设计五、临床试验设计一、实验研究的基本要素一、实验研究的基本要素降压药降压药高血压病人高血压病人血压值改变血压值改变受试对象受试对象处理处理实验效应实验效应实验研究三要素:受试对象、实验研究三要素:受试对象、处理、处理、实验效应实验效应其他干扰因素其他干扰因素其他效应其他效应简称为单元简称为单元(unit),是指研究人员施加处理的对象,可以是人,是指研究人员施加处理的对象,可以是人,也可以是动物,也可以是指其它的材料等。也可以是动物,也可以是指其它的材料等。受试对象一般要求具备:受试对象一般要求具备:合乎实验目的的要求,例如病人必须
5、确诊;合乎实验目的的要求,例如病人必须确诊;病人必须无合并症(同质性),动物必须纯种、健康等;病人必须无合并症(同质性),动物必须纯种、健康等;对于处理要敏感;对于处理要敏感;变异要小、稳定,实验动物最好采用同胎动物;变异要小、稳定,实验动物最好采用同胎动物;要有普遍意义或接近人类的反应。要有普遍意义或接近人类的反应。(一一)受试对象受试对象(studysubjects)(二二)处理处理(treatment)1、处理因素,简称为因素、处理因素,简称为因素(factor),在医学科研中,在医学科研中,研究者常常要了解实验因素对实验指标的影响,它是研究者常常要了解实验因素对实验指标的影响,它是人们
6、有意识地给予和控制的。人们有意识地给予和控制的。抓住主要处理因素抓住主要处理因素区分处理与非处理因素区分处理与非处理因素处理因素必须标准化处理因素必须标准化因素的水平因素的水平(level):因素的不同剂量等级或不同的状态。2、处理、处理(treatment):对象在实验过程中所具体接受的:对象在实验过程中所具体接受的某一因素或多个因素不同水平的组合。某一因素或多个因素不同水平的组合。实验效应实验效应(experimentaleffect)是指受试对象接受实验处理后所出现的实验结果,通常由人是指受试对象接受实验处理后所出现的实验结果,通常由人或动物相应的各项指标来反应。或动物相应的各项指标来反
7、应。因实验的目的不同,一般对指标因实验的目的不同,一般对指标的要求为:的要求为:(1)针对性针对性指标要能够评价实验的效果、验证实验前所提出指标要能够评价实验的效果、验证实验前所提出的假设。的假设。(2)客观性客观性客观指标易被接受,也易被他人重复,所以指标客观指标易被接受,也易被他人重复,所以指标的客观性很重要。但医学上存在一些客观指标不能反映病人的主的客观性很重要。但医学上存在一些客观指标不能反映病人的主观感觉,如止痛药的止痛效果等,目前尚没有很好的客观指标能观感觉,如止痛药的止痛效果等,目前尚没有很好的客观指标能够反映,故主观指标也不能完全抛弃。够反映,故主观指标也不能完全抛弃。(3)测
8、量指标应测量指标应首选定量指标首选定量指标,后选定性指标,等级指标介,后选定性指标,等级指标介于两者之间。于两者之间。(4)实验指标选定后,其测定方法要选精确度高、准确性好、实验指标选定后,其测定方法要选精确度高、准确性好、特异性强、敏感性好的方法。在临床上还要强调无损害性、是否特异性强、敏感性好的方法。在临床上还要强调无损害性、是否经济、速度快慢、操作是否方便等。经济、速度快慢、操作是否方便等。影响实验的效应,除了实验因素之外,还受到混杂因素(简称混影响实验的效应,除了实验因素之外,还受到混杂因素(简称混杂,杂,confounding)的影响,它在实验过程中也起作用,往往掩盖了)的影响,它在
9、实验过程中也起作用,往往掩盖了处理因素对效应的真实情况,而我们的研究只希望观察真实的处理因处理因素对效应的真实情况,而我们的研究只希望观察真实的处理因素效应,因此,对于混杂的控制,是研究人员必须要考虑的问题,常素效应,因此,对于混杂的控制,是研究人员必须要考虑的问题,常见的控制方法有二:见的控制方法有二:其一是实验设计控制:其一是实验设计控制:将混杂因素作为一个实验条件来控制,将混杂因素作为一个实验条件来控制,即把它控制在不起作用的水平上或使各组处于同一水平上;即把它控制在不起作用的水平上或使各组处于同一水平上;平衡法,平衡法,如作为研究对象的年龄有时是某药疗效评价的一个混杂因素,可将试如作为
10、研究对象的年龄有时是某药疗效评价的一个混杂因素,可将试验组与对照组的年龄进行平衡;验组与对照组的年龄进行平衡;转为实验因素,有时将混杂因素就转为实验因素,有时将混杂因素就作为一个实验因素来对待。作为一个实验因素来对待。其二是统计学手段控制:其二是统计学手段控制:在实验设计阶段无法控制的混杂因素,在实验设计阶段无法控制的混杂因素,事后可采用统计学手段弥补,常用的有分层分析、协方差分析及多因事后可采用统计学手段弥补,常用的有分层分析、协方差分析及多因素分析等。素分析等。干扰因素不能忽视干扰因素不能忽视!二、实验设计的基本原则二、实验设计的基本原则(一)对照(一)对照(control)原则)原则(二
11、)随机化(二)随机化(randomization)原则)原则(三)重复(三)重复(replication)原则)原则(一)对照(一)对照(control)原则原则对照的意义对照的意义:区分处理因素与非处理因素的效应,是区分处理因素与非处理因素的效应,是比较比较的必要基础的必要基础 药物治疗药物治疗例例:老年性慢性支气管炎老年性慢性支气管炎气候气候转暖转暖,自然缓解自然缓解消除和减少实验误差消除和减少实验误差处理组处理组:对照组对照组:比较结果比较结果处理因素处理因素非处理因素非处理因素+处理效处理效应应+非处理效应非处理效应非处理因素非处理因素非处理效应非处理效应处理因素处理因素处理效应处理效
12、应对照的形式对照的形式 空白对照空白对照(blankcontrol):对照组不加任何处理因素。对照组不加任何处理因素。例如:例如:实验组儿童接种疫苗,对照组儿童不接种疫苗。实验组儿童接种疫苗,对照组儿童不接种疫苗。试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。特点:特点:简单易行,但容易引起心理差异,从而影响实简单易行,但容易引起心理差异,从而影响实验效应的测定。验效应的测定。安慰剂对照安慰剂对照(placebocontrol)包包括括:空空白白对对照照、实实验验对对照照、标标准准对对照照、自自身身对对照照、相互对照相互对照、历史对照、历史对照对照的形
13、式对照的形式 实实验验对对照照(experimentalcontrol):施施加加基基础础实验条件(非处理因素)实验条件(非处理因素)。含含赖氨酸赖氨酸面包面包+非处理因素非处理因素赖氨酸赖氨酸效应效应+面包效应面包效应+非处理因素效应非处理因素效应面包面包+非处理因素非处理因素面包效应面包效应+非处理因素效应非处理因素效应赖氨酸赖氨酸赖氨酸赖氨酸效应效应非处理因素非处理因素+非处理因素效应非处理因素效应对照的形式对照的形式 标标准准对对照照(standardcontrol):以以现现有有的的标标准准或正常值作对照。或正常值作对照。例例某种新的方法能否代替传统方法的研究;某种新的方法能否代替传
14、统方法的研究;某病患者与正常人的某生理、生化指标是否相同。某病患者与正常人的某生理、生化指标是否相同。实验室应用较多实验室应用较多对照的形式对照的形式 自身自身对照对照:实验实验在同一受试对象上进行在同一受试对象上进行特点:特点:简单易行,使用广泛。但若试验前后某些简单易行,使用广泛。但若试验前后某些环境或自身因素发生改变,并且会影响试验结环境或自身因素发生改变,并且会影响试验结果,就难以说明问题。果,就难以说明问题。对照的形式对照的形式 相互相互对照对照:几个实验组互相对照几个实验组互相对照例如:比较例如:比较几种药物几种药物治疗同一疾病的疗效治疗同一疾病的疗效对照的形式对照的形式 历史历史
15、对照对照:以过去的研究结果作对照。以过去的研究结果作对照。与本人或他人过去的研究结果作比较与本人或他人过去的研究结果作比较不好!尽量不要采用不好!尽量不要采用!在临床试验中有时为避免病人及医生的偏性,而采用“双盲法”(double blind method)(二(二)随机化随机化(randomization)(randomization)原则原则随随机机化化原原则则:随随机机“随随便便”,在抽样研究中是指总体中每个单元(个体)都有相等的机会被研究者抽取为样本;在实验研究中是指每种处理都有相等的机会配置给某个实验对象以及各比较组的实验顺序要无人为因素的影响。实验设计中随随机机化化所所起起的的作作
16、用用避免主观因素的参与;打破原来实验对象排列的系统性,以控制系统误差;对于实验中一些意想不到的因素起平衡作用;它是统计推断的基础。随机化分组的工具随机化分组的工具常用的随机化工具有硬币、赌具常用的随机化工具有硬币、赌具(如骰子),随化数字表,随机排(如骰子),随化数字表,随机排列表以及计算机(器)伪随机数发列表以及计算机(器)伪随机数发生函数等。生函数等。随机数字表随机数字表分组分组例例试将试将10头动物应用随机数字表分配到甲、乙两组。头动物应用随机数字表分配到甲、乙两组。按动物体重按动物体重编号编号从附表从附表3的第的第22行,第行,第1列列查查10个随机数个随机数定定双号为甲组,单号为乙组
17、双号为甲组,单号为乙组调调整整(使使得得两两组组样样本本含含量量相相等等):再再接接着着查查一一个个“6”以以内内的的随随机机数数(或或除除6后后取取余余数数),以以决决定定乙乙组组中中哪哪一一号号拨拨到到甲甲组组。本本例例查查得得随随机机数数为为71,除除6后后余余5,即即将将甲甲组组第第5个(个(7号)调到甲组。号)调到甲组。编号12345678910随机数74572565765929976860组别甲乙乙乙甲乙乙乙甲甲计算机计算机(器器)随机化分组随机化分组(三三)重复重复(replication)原则原则 重重复复是是指指各各处处理理组组与与对对照照组组要要有有一一定定样样本本含含量量
18、(samplesizes)。无限地无限地增加样本含量增加样本含量,将加大实验规模,延长实验,将加大实验规模,延长实验时间,浪费人力物力,反而增加系统误差出现的可能性。时间,浪费人力物力,反而增加系统误差出现的可能性。样本含量不足样本含量不足,检验效能(,检验效能(Power,1)偏低,)偏低,导致总体中本来具有的差异无法检验出来。导致总体中本来具有的差异无法检验出来。完全随机设计完全随机设计配对设计配对设计随机单位组设计随机单位组设计交叉设计交叉设计盲法设计盲法设计三、几种常见的实验设计三、几种常见的实验设计完全随机设计完全随机设计(completelyrandomdesign)基本概念完全随
19、机设计是将实验对象用随机的方法分配到各个处理组或对照组中,以进行实验观察;或分别从不同的总体中随机抽样进行对比观察的一种设计方法,称之为完全随机化实验设计。例例4.1设有小白鼠设有小白鼠15只,试用随机排列表将它们分成三组。只,试用随机排列表将它们分成三组。先将先将这批小白鼠编号为这批小白鼠编号为1,2,15,然后在随机排列表内(附表,然后在随机排列表内(附表2,P176)随意确定一行,)随意确定一行,譬如说从附表譬如说从附表2第八行第一个数字开始,第八行第一个数字开始,舍去舍去1519,依横向抄录依横向抄录014的数字,的数字,它们依次录于动物号下它们依次录于动物号下面。按预先规定,将随机数
20、字为面。按预先规定,将随机数字为04者分入者分入A组、组、59者分为者分为B组、组、1014者分为者分为C组,结果列入表组,结果列入表4.1中中。表4.1 15只小白鼠随机化分组情况动物编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15随机数字 3 2 6 1 13 8 14 0 9 11 5 4 10 7 12归 组 A A B A C B C A B C B A C B C配对设计配对设计(paireddesign)由于实验结果的随机误差不可避免,当个体与个体的差异不由于实验结果的随机误差不可避免,当个体与个体的差异不均匀时,将那些个体之间的差异较小的研究对象配成
21、若干对子,均匀时,将那些个体之间的差异较小的研究对象配成若干对子,每对中的两个对象用随机的办法分配给相应的处理组和对照组。每对中的两个对象用随机的办法分配给相应的处理组和对照组。这些配对条件保证了非实验因素对处理组和对照组的干扰尽可能这些配对条件保证了非实验因素对处理组和对照组的干扰尽可能相同或相近,以达到降低实验误差之目的。相同或相近,以达到降低实验误差之目的。动物实验中,常将同种属、同窝别、同性别等组成对子,再动物实验中,常将同种属、同窝别、同性别等组成对子,再用随机化的方法将每对动物分配到处理组和对照组中去;临床试用随机化的方法将每对动物分配到处理组和对照组中去;临床试验中,常将性别相同
22、,年龄、职业相近,病情、病型(期)相同验中,常将性别相同,年龄、职业相近,病情、病型(期)相同或相近的两个病人配成对子,再用随机化的方法将每对动物分配或相近的两个病人配成对子,再用随机化的方法将每对动物分配到处理组和对照组中去。到处理组和对照组中去。例例4.2若有若有16只大白兔,已按性别相同只大白兔,已按性别相同,体重相近等要求配成体重相近等要求配成8对对,试将这试将这8对对兔子随机分至甲乙两组之中。兔子随机分至甲乙两组之中。先将这先将这16只兔子编号只兔子编号,第一对兔子中的第一只编为第一对兔子中的第一只编为1.1,第二只编为第二只编为1.2,余余类推类推;再从附表再从附表2中任意指定一行
23、,譬如说第中任意指定一行,譬如说第3行行,舍去舍去819数字数字,横向抄录横向抄录8个随机数字于兔子编号下方个随机数字于兔子编号下方,并规定遇奇数取甲乙顺序并规定遇奇数取甲乙顺序,遇偶数取乙甲顺序。遇偶数取乙甲顺序。结果列入表结果列入表4.2中。中。表4.2 8对大白兔随机分入甲乙两组兔子编号 1.1 1.2 2.1 2.2 3.1 3.2 4.1 4.2 5.1 5.2 6.1 6.2 7.1 7.2 8.1 8.2随机数字 1 2 0 3 7 4 5 6 归组 甲 乙 乙 甲 乙 甲 甲 乙 甲 乙 乙 甲 甲 乙 乙 甲这样两组兔子的分配情况如下:甲组:1.1 2.2 3.2 4.1 5
24、.1 6.2 7.1 8.2乙组:1.2 2.1 3.1 4.2 5.2 6.1 7.2 8.1 优缺点 配对设计除降低实验误差,提高实验的精确度外,它还可以扩展到空配对设计除降低实验误差,提高实验的精确度外,它还可以扩展到空间、时间诸方面。间、时间诸方面。如同一对象实验前后(或治疗前后)进行比较,如糖尿如同一对象实验前后(或治疗前后)进行比较,如糖尿病人注射胰岛素前后的血糖浓度变化病人注射胰岛素前后的血糖浓度变化,属自身配对(前后对照),但两次测属自身配对(前后对照),但两次测定的时间不能相隔太久,否则可能由于时间因素的影响而不符合配对的定定的时间不能相隔太久,否则可能由于时间因素的影响而不
25、符合配对的定义;再如结核病人痰培养,同一病人的痰可用甲乙两种方法来进行,也属义;再如结核病人痰培养,同一病人的痰可用甲乙两种方法来进行,也属自身配对(同时对照)。自身配对(同时对照)。在实际工作中,配对条件不能过多、过严,否则,按照要求将实验对象难以配成对子,尤其是在临床工作中。本设计首先是在农业试验中提出来的,认为小麦的产量不仅受其品种(处理)的影响,还受田块(block,区组)的影响。因此,将每个田块再分成几个单元(unit),每个单元所受的处理(即不同品种的小麦)是随机的,这样的设计既可分析处理的作用,也可分析田块的影响,提高了试验效率。应用到医学领域的科学实验,如将相同特征的小白鼠(同
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