第四篇药物分布.pptx
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1、第四章第四章 药物的分布药物的分布药剂学教研室药剂学教研室教教 学学 内内 容容第一节第一节 概概 述述第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素第三节第三节 药物的淋巴系统转运药物的淋巴系统转运第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布第五节第五节 药物在红细胞内的分布药物在红细胞内的分布第六节第六节 药物的胎儿内分布药物的胎儿内分布第七节第七节 药物的脂肪组织分布药物的脂肪组织分布第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计 末端带羧基的磷脂酰乙醇胺衍生物掺入脂质体中制成末端带羧基的磷脂酰乙醇胺衍生物掺入脂质体中制成长循环脂质体,再通过羧基酯化作用,将膀胱癌单抗共价长循环
2、脂质体,再通过羧基酯化作用,将膀胱癌单抗共价连接到脂质体表面制成免疫脂质体。体外靶细胞杀伤活性连接到脂质体表面制成免疫脂质体。体外靶细胞杀伤活性检测和小鼠组织分布实验表明多柔比星免疫脂质体有选择检测和小鼠组织分布实验表明多柔比星免疫脂质体有选择杀伤靶细胞能力,血中滞留时间延长并减少在肝、脾聚集。杀伤靶细胞能力,血中滞留时间延长并减少在肝、脾聚集。合成含有叶酸合成含有叶酸PEGPEGDSPEDSPE(二硬脂酸磷脂酰乙醇胺)(二硬脂酸磷脂酰乙醇胺)的脂质体,体外分别用含高密度叶酸受体的鼠肺癌细胞和的脂质体,体外分别用含高密度叶酸受体的鼠肺癌细胞和含低密度叶酸受体的人表皮癌细胞研究,结果表明叶酸修含
3、低密度叶酸受体的人表皮癌细胞研究,结果表明叶酸修饰脂质体显著增加了对富含叶酸受体的肿瘤细胞结合力。饰脂质体显著增加了对富含叶酸受体的肿瘤细胞结合力。问题:问题:1.1.药物制成不同载药微粒后,分布过程发生何变化?药物制成不同载药微粒后,分布过程发生何变化?2.2.微粒载药系统为什么会出现靶向性?微粒载药系统为什么会出现靶向性?第一节第一节 概概 述述一、组织分布与药效一、组织分布与药效二、组织分布与化学结构二、组织分布与化学结构 三、药物体内分布与蓄积三、药物体内分布与蓄积四、表观分布容积四、表观分布容积第一节第一节 概述概述药物的分布药物的分布(distribution)(distribut
4、ion)药物从给药部位吸收进入血液后,由循环系统药物从给药部位吸收进入血液后,由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。过程。第一节第一节 概述概述药物进入体内后,受药物理化性质及生理因素影药物进入体内后,受药物理化性质及生理因素影响,在体内分布不均。响,在体内分布不均。药物在体内分布与有效性、安全性、靶向性有关。药物在体内分布与有效性、安全性、靶向性有关。如:孕妇用黄连素注射剂,引起胎儿大脑发肓障如:孕妇用黄连素注射剂,引起胎儿大脑发肓障碍。碍。(一一)组织分布与药效组织分布与药效药物到达作用部位后,与靶组织受体进行特异药物到达作用部位后
5、,与靶组织受体进行特异性结合性结合(药理效应);(药理效应);药物可与组织细胞内高分子物质、脂肪成分产药物可与组织细胞内高分子物质、脂肪成分产生非特异性结合生非特异性结合(局部滞留作用);(局部滞留作用);1.1.分布特征分布特征分布影响作用起效时间、分布影响作用起效时间、持续时间和作用强度持续时间和作用强度;起作用药物只占体内药量中很少部分。起作用药物只占体内药量中很少部分。药物药效与血药浓度成正比关系。药物药效与血药浓度成正比关系。例外:例外:异烟肼、反苯环丙胺异烟肼、反苯环丙胺 药物从血液向组织器官分布速度取决于药物从血液向组织器官分布速度取决于组织器官的血液灌流速度组织器官的血液灌流速
6、度药物与组织器官的亲和力药物与组织器官的亲和力 1.1.分布特征分布特征2.2.药物体内转运基本过程药物体内转运基本过程药物与血浆蛋白结合达到平衡;药物与血浆蛋白结合达到平衡;游离药物透过毛细血管壁;游离药物透过毛细血管壁;透过细胞膜进入细胞。透过细胞膜进入细胞。进入细胞间液,与组织蛋白达到平衡;进入细胞间液,与组织蛋白达到平衡;3.3.药物在体内分布过程和药效的关系药物在体内分布过程和药效的关系二、组织分布与化学结构二、组织分布与化学结构1.1.与组织亲和力与组织亲和力(结构差异)(结构差异)戊巴比妥和硫喷妥:戊巴比妥和硫喷妥:硫喷妥对组织亲和力较大,硫喷妥对组织亲和力较大,易过血脑屏障,起
7、效迅速,易过血脑屏障,起效迅速,作用为何短暂呢?作用为何短暂呢?2.2.异构体异构体(构型差异)(构型差异)布洛芬、环己烯巴比妥布洛芬、环己烯巴比妥 三、药物的体内分布与蓄积三、药物的体内分布与蓄积1.1.蓄积概念蓄积概念药物连续应用时,组织中药物浓度有逐渐升高药物连续应用时,组织中药物浓度有逐渐升高趋势。趋势。碘在甲状腺中浓度比其它部位高碘在甲状腺中浓度比其它部位高1 1万倍;万倍;四环素与钙生成不溶性络合物,沉积在齿中;四环素与钙生成不溶性络合物,沉积在齿中;汞、砷等重金属汞、砷等重金属在肝、肾中分布较多,中毒时在肝、肾中分布较多,中毒时可损害这些脏器。可损害这些脏器。2.2.蓄积原因或机
8、理蓄积原因或机理 (1)(1)药物由主动转运、促进扩散、吞噬转运方式为单药物由主动转运、促进扩散、吞噬转运方式为单向进入组织,与组织有特殊亲和性;向进入组织,与组织有特殊亲和性;(4)(4)与组织产生化学性、不可逆结合或疏水性结合而与组织产生化学性、不可逆结合或疏水性结合而被摄入组织成份中。被摄入组织成份中。(2)(2)药物进入组织后,被酶类代谢,代谢物极性变大,药物进入组织后,被酶类代谢,代谢物极性变大,不易透过细胞膜离开组织或排出;不易透过细胞膜离开组织或排出;(3)(3)细胞内外介质细胞内外介质PHPH明显改变,细胞内药物离子化率明显改变,细胞内药物离子化率增高,不易透过细胞膜离开组织,
9、不易排出。增高,不易透过细胞膜离开组织,不易排出。3.3.蓄积结果蓄积结果 蓄积在靶器官可达满意疗效;蓄积在靶器官可达满意疗效;脂肪及其它组织中起贮库作用,药效延长;脂肪及其它组织中起贮库作用,药效延长;蓄积药物毒性大并量多时长,对机体造成蓄积药物毒性大并量多时长,对机体造成严重危害。严重危害。许多药物在体内大量蓄积的组织往许多药物在体内大量蓄积的组织往往不是发挥疗效场所。往不是发挥疗效场所。四、表观分布容积四、表观分布容积 apparent volume of distribution1.1.定义定义在假设药物充分分布前提下,体内药物按照血在假设药物充分分布前提下,体内药物按照血中浓度分布时
10、所需体液体积。中浓度分布时所需体液体积。V=D/C V=D/C D D为给药剂量,为给药剂量,C C为血药浓度为血药浓度 单位:单位:L L或或L/KgL/Kg2.2.体液分布与比例体液分布与比例细胞内液(细胞内液(4141)细胞间液(细胞间液(1313)血浆(血浆(4 4)水占体重(水占体重(5858)细胞间液细胞间液8 8升、血浆升、血浆3 3升构成升构成细胞外液细胞外液1111升;升;细胞内液细胞内液2525升、细胞间液升、细胞间液8 8升构成升构成血浆外液血浆外液3333升。升。无生理意义,无生理意义,药物分布的特征参数,评价药物药物分布的特征参数,评价药物分布程度。分布程度。药物不与
11、血浆或组织蛋白结合,接近真实分布药物不与血浆或组织蛋白结合,接近真实分布容积容积3.3.意意 义义伊文思兰伊文思兰血浆容积血浆容积溴离子溴离子细胞外液容积细胞外液容积安替比林安替比林体液总容积体液总容积药物与血浆或组织蛋白结合时药物与血浆或组织蛋白结合时C C血血C C组时:药物主要与血浆蛋白结合组时:药物主要与血浆蛋白结合VV真实分布容积真实分布容积C C血血C C组时:药物较多分布在组织中组时:药物较多分布在组织中VV真实分布容积真实分布容积一些药物在正常人体内的表观分布容积(一些药物在正常人体内的表观分布容积(V V)4.4.药物分布规律药物分布规律(1)(1)组织与血液中药物浓度几乎相
12、等的药物组织与血液中药物浓度几乎相等的药物,即在各组织内即在各组织内 均匀分布。均匀分布。(2)(2)组织药物浓度比血液中低,组织药物浓度比血液中低,V V比该药实际分布容积小。比该药实际分布容积小。水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物,主存在于血液,水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物,主存在于血液,V V值大约为值大约为0.150.150.3L/kg0.3L/kg。(3)(3)组织药物浓度高于血液药物浓度,则组织药物浓度高于血液药物浓度,则V V比该药实际分布比该药实际分布容积大容积大。如:地高辛,。如:地高辛,V V为为600L600L。组织中药物浓度可等于、大于、小于血浆浓度。组织中药物浓
13、度可等于、大于、小于血浆浓度。第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素 镇静催眠药物戊巴比妥与硫喷妥钠结构类似,镇静催眠药物戊巴比妥与硫喷妥钠结构类似,当当2 2位氧原子被硫原子取代后,硫喷妥钠脂溶位氧原子被硫原子取代后,硫喷妥钠脂溶性明显增强,给药后易透过血脑屏障迅速分布到性明显增强,给药后易透过血脑屏障迅速分布到中枢神经系统产生作用。中枢神经系统产生作用。问题:问题:1 1、两药物结构类似,为何硫喷妥钠可用、两药物结构类似,为何硫喷妥钠可用 于诱导麻醉?于诱导麻醉?2 2、影响药物分布因素有哪些?、影响药物分布因素有哪些?第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素一、血液循环与血管透过性
14、的影响一、血液循环与血管透过性的影响二、药物血浆蛋白结合率的影响二、药物血浆蛋白结合率的影响三、药物理化性质的影响三、药物理化性质的影响四、药物与组织亲和力的影响四、药物与组织亲和力的影响五、药物相互作用对分布的影响五、药物相互作用对分布的影响一、血液循环与血管透过性的影响一、血液循环与血管透过性的影响 1.1.药物穿过毛细血管壁速度主要取决于血液循药物穿过毛细血管壁速度主要取决于血液循 环速度及毛细血管通透性。环速度及毛细血管通透性。(1)(1)组织血流量(组织血流量(主要因素主要因素):组织血流量大,):组织血流量大,药物向组织转运速度快。药物向组织转运速度快。(2)(2)组织细胞膜透过性
15、:血中药物从毛细管渗出组织细胞膜透过性:血中药物从毛细管渗出进入组织细胞途径(类脂途径和膜孔途径)。进入组织细胞途径(类脂途径和膜孔途径)。二、药物血浆蛋白结合率对分布影响二、药物血浆蛋白结合率对分布影响1.1.药物和体内蛋白反应生成药物蛋白质复合药物和体内蛋白反应生成药物蛋白质复合物过程称为物过程称为药物蛋白结合。药物蛋白结合。结合型药物既不能向组织转运,也不能进行代结合型药物既不能向组织转运,也不能进行代谢和排泄。谢和排泄。(一)蛋白结合与体内分布(一)蛋白结合与体内分布 白蛋白白蛋白(albumin)1酸性糖蛋白酸性糖蛋白(AGP)脂蛋白脂蛋白(lipoproteins)2.2.常见的结
16、合蛋白常见的结合蛋白3.3.血浆蛋白结合特点血浆蛋白结合特点转运速度取决于血中游离型药物浓度转运速度取决于血中游离型药物浓度蛋白结合的可逆性蛋白结合的可逆性蛋白结合的饱和性蛋白结合的饱和性蛋白结合的竞争性蛋白结合的竞争性置换现象置换现象蛋白结合可作为药物贮库蛋白结合可作为药物贮库肝脏疾病或体内蛋白质总浓度降低,则结合率降低。肝脏疾病或体内蛋白质总浓度降低,则结合率降低。(二)蛋白结合与药效(二)蛋白结合与药效降低药物分布与消除速度,延长作用时间;降低药物分布与消除速度,延长作用时间;减毒和保护机体作用;减毒和保护机体作用;结合型药物难向组织扩散,因而影响药效。结合型药物难向组织扩散,因而影响药
17、效。游离药物游离药物药效药效毒性毒性半衰期短半衰期短 结合型药物结合型药物药效药效毒性毒性半衰期长(贮库)半衰期长(贮库)为何血管外体液药物浓度与血浆游离型药物浓度为何血管外体液药物浓度与血浆游离型药物浓度相似?相似?(二)蛋白结合与药效(二)蛋白结合与药效大多文献报道的治疗有效浓度大多文献报道的治疗有效浓度指血浆中或血清指血浆中或血清中药物总浓度。中药物总浓度。对于血浆蛋白结合率高的药物,对于血浆蛋白结合率高的药物,血中药物总浓血中药物总浓度与药理作用之间不相关。度与药理作用之间不相关。健康人和高血压患者进行健康人和高血压患者进行普萘洛尔普萘洛尔药理实验药理实验 (三)影响蛋白结合因素(三)
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