系统生物学方法第三篇.pptx
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1、1细胞网络细胞网络蛋白质相互作用蛋白质相互作用基因网络基因网络基因网络基因网络二维网络二维网络表达与调控表达与调控代谢代谢功能与行为功能与行为单个功能单个功能三三维维系系统统生生物物学学代谢、代谢组、代谢网络,代谢、代谢组、代谢网络,处于生命活动的末端,直处于生命活动的末端,直接导致生物功能与行为。接导致生物功能与行为。2 代谢处于生命活动的末端,是驱动生命活动的代谢处于生命活动的末端,是驱动生命活动的化学引擎。活细胞需要能量和物质来构建膜、贮存化学引擎。活细胞需要能量和物质来构建膜、贮存分子、补充酶、复制和修复分子、补充酶、复制和修复DNA、运动以及完成许、运动以及完成许多其他生理过程。细胞
2、通过代谢获得这些能力并将多其他生理过程。细胞通过代谢获得这些能力并将其用于构建新的细胞。代谢是细胞生存和繁衍的手其用于构建新的细胞。代谢是细胞生存和繁衍的手段,它大体可以分为两大类:段,它大体可以分为两大类:分解代谢分解代谢(分解复杂化合物以获取(分解复杂化合物以获取能量能量和构建细和构建细胞所需胞所需模块模块)。)。合成代谢合成代谢(构建细胞功能所需的复杂化合物)。(构建细胞功能所需的复杂化合物)。代谢是一种高度有组织的过程,它涉及了由酶催化代谢是一种高度有组织的过程,它涉及了由酶催化的数以千计的反应。的数以千计的反应。第一章代谢系统建模第一章代谢系统建模3 代谢网络把细胞内所有生化反应表示
3、为一个网代谢网络把细胞内所有生化反应表示为一个网络,反映了所有参与代谢过程的化合物之间以及所络,反映了所有参与代谢过程的化合物之间以及所有催化酶之间的相互作用,是细胞代谢的数学模型。有催化酶之间的相互作用,是细胞代谢的数学模型。代谢网络是由将分子从一种形态转换为另一种代谢网络是由将分子从一种形态转换为另一种形态的反应所组成的。在建模关系中,分子的形态的反应所组成的。在建模关系中,分子的浓度浓度及其及其转化速率转化速率尤为重要。尤为重要。代谢反应网络的基本概念和方法同样可以应用代谢反应网络的基本概念和方法同样可以应用于其他类型的细胞反应网络,如信号转导通路和转于其他类型的细胞反应网络,如信号转导
4、通路和转录因子对录因子对DNA的结合的结合等。4本章将在本章将在3个层次上对代谢进行介绍:个层次上对代谢进行介绍:(1)酶动力学研究)酶动力学研究孤立体系孤立体系中单个反应的动力学中单个反应的动力学性质。性质。(2)代谢的网络特性则需要用到对化合物进行生)代谢的网络特性则需要用到对化合物进行生成和降解平衡的成和降解平衡的化学计量分析化学计量分析。(3)代谢控制分析则通过分析个体浓度变化动力)代谢控制分析则通过分析个体浓度变化动力学并将其整合到学并将其整合到网络网络中,定量描述扰动对网络的影中,定量描述扰动对网络的影响。响。5一个例子一个例子 糖酵解代谢糖酵解代谢糖酵解中的最初糖酵解中的最初4步
5、步,以及,以及平衡能量流平衡能量流ATP和和ADP的反应的反应:表示糖酵解的几步上游反应,糖酵解即葡萄糖的降解用以产生能量和细胞表示糖酵解的几步上游反应,糖酵解即葡萄糖的降解用以产生能量和细胞进程所需的构建模块。缩写:进程所需的构建模块。缩写:Gluc6P(葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸),Fruc6P(果糖(果糖-6-磷酸),磷酸),Fruc1,6P2(果糖(果糖-1,6-二磷酸),二磷酸),ATP(三磷酸腺苷),(三磷酸腺苷),ADP(二磷酸腺苷),(二磷酸腺苷),AMP(单磷酸腺苷单磷酸腺苷)。反应。反应v1(己糖激酶己糖激酶),v2(葡萄糖葡萄糖-6-磷酸在其他通路中的消耗磷酸在其他通路中
6、的消耗),v3(磷酸葡萄糖异构酶磷酸葡萄糖异构酶),v4(磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶),v5(醛缩酶醛缩酶),v6(后继糖酵解中的后继糖酵解中的ATP生成生成),v7(ATP在其他通路中的生在其他通路中的生成成),v8(腺苷酸激酶腺苷酸激酶)6这个反应体系的常微分方程(这个反应体系的常微分方程(ODE)组如下:)组如下:7速率表达式如下:速率表达式如下:8如何如何建模建模,速率常数速率常数如何确定是我们要研究的。如何确定是我们要研究的。动力系统会讨论微分方程组的时间发展与参数动力系统会讨论微分方程组的时间发展与参数的依赖性,或敏感性的依赖性,或敏感性结构稳定性。包括稳态吸结构稳定性。包括稳态吸引
7、子、周期吸引子和混沌吸引子,以及对应的吸引引子、周期吸引子和混沌吸引子,以及对应的吸引域。吸引域的边界往往是分形几何。域。吸引域的边界往往是分形几何。9 第一节第一节 酶动力学和热力学酶动力学和热力学 本章将讲解象糖酵解本章将讲解象糖酵解上游模型上游模型这样的代这样的代谢模型如何被描述和分析的。将介绍对速率谢模型如何被描述和分析的。将介绍对速率方程各种可能的假设,并给出对这些方程各种可能的假设,并给出对这些假设到假设到速率的推理速率的推理。特别值得注意的是:。特别值得注意的是:信息包含于网络中是否有几条主线?哪些流信息包含于网络中是否有几条主线?哪些流可能出于稳态?底物是否被产生或被消耗,可能
8、出于稳态?底物是否被产生或被消耗,或是否有保持浓度守恒关系的代谢物?代谢或是否有保持浓度守恒关系的代谢物?代谢控制分析使我们能够估算网络中一部分的参控制分析使我们能够估算网络中一部分的参量改变将对网络任何部分的变量(这里指稳量改变将对网络任何部分的变量(这里指稳态流或浓度)变化的影响?等等问题。态流或浓度)变化的影响?等等问题。10 本节讨论单个生化反应的确定性动力学建模。本节讨论单个生化反应的确定性动力学建模。最基本的量是底物最基本的量是底物S的浓度的浓度S(即单位体积(即单位体积V中分子中分子的个数的个数n)和反应速率)和反应速率v(即单位时间(即单位时间t中浓度中浓度S的改的改变)。相对
9、于考察单分子及其相互作用的微观方变)。相对于考察单分子及其相互作用的微观方法而言,这种建模方法是宏观和表象的。法而言,这种建模方法是宏观和表象的。化学和生化动力学依赖于如下假设:化学和生化动力学依赖于如下假设:在特定时在特定时空点的反应速率空点的反应速率v能够被该时空点中所有底物浓度的能够被该时空点中所有底物浓度的唯一函数所表达唯一函数所表达。经典酶动力学为了简化处理,假。经典酶动力学为了简化处理,假设反应速率的空间分布式均一的(设反应速率的空间分布式均一的(“一室一室”试管),试管),而且不直接依赖于时间:而且不直接依赖于时间:11 催化生化反应的催化生化反应的酶是蛋白质酶是蛋白质,通常会和
10、,通常会和辅因子辅因子复合。酶具有一个通常是高度特异的催化中心,并复合。酶具有一个通常是高度特异的催化中心,并在反应中保持不变。一个酶分子每秒大约催化一千在反应中保持不变。一个酶分子每秒大约催化一千个反应(所谓的转换数范围从)。这导致反应速率个反应(所谓的转换数范围从)。这导致反应速率比在非催化的自发反应下提高了比在非催化的自发反应下提高了1061012倍。倍。在朝全细胞建模方向发展的更高级建模方法中,在朝全细胞建模方向发展的更高级建模方法中,空间的不均一性会被考虑进来,如事实上存在这样空间的不均一性会被考虑进来,如事实上存在这样的事实:许多组分是与膜结合的,或细胞结构阻止的事实:许多组分是与
11、膜结合的,或细胞结构阻止了分子的自由移动。然而,在绝大多数情况下可以了分子的自由移动。然而,在绝大多数情况下可以假设扩散足够迅速,使得所有底物能够在空间中均假设扩散足够迅速,使得所有底物能够在空间中均匀分布。匀分布。121、质量作用定律、质量作用定律 生化动力学是基于质量作用定律的,该定律由生化动力学是基于质量作用定律的,该定律由Guldberg和和Waage于于19世纪引入。该定律认为世纪引入。该定律认为反应反应速率与反应物的碰撞概率成比例速率与反应物的碰撞概率成比例,而碰撞概率又与,而碰撞概率又与以相应反应分子数为幂的反应浓度成比例。反应分以相应反应分子数为幂的反应浓度成比例。反应分子数即
12、该反应物参加特定反应的(最简约化)数目。子数即该反应物参加特定反应的(最简约化)数目。例如,对于一个简单的反应如:例如,对于一个简单的反应如:反应速率为:反应速率为:V是净速率,是净速率,是正反应速率,是正反应速率,是逆反应速率,是逆反应速率,和和 分别是相应的比例因子,即所谓的分别是相应的比例因子,即所谓的动力学或动力学或速率常数速率常数。13底物的反应分子数对于正反应而言均为底物的反应分子数对于正反应而言均为1,对于逆反,对于逆反应则为应则为2.如果我们测量每升的摩尔数(如果我们测量每升的摩尔数(或或M)作为浓度,时间以秒()作为浓度,时间以秒(s)计,这样速率单位为)计,这样速率单位为
13、。因此,双分子反应的速率常数单位应该是。因此,双分子反应的速率常数单位应该是 ,而单分子反应的速率常数量纲则为,而单分子反应的速率常数量纲则为 。对于底。对于底物浓度为物浓度为 Si,产物浓度为,产物浓度为 的反应,基于质量作的反应,基于质量作用定律的一般速率表达式为:用定律的一般速率表达式为:这里这里 和和 分别代表该反应中分别代表该反应中 和和 的反应的反应分子数(分子数(Heinrich和和Schuster 1966)。)。14平衡常数平衡常数 (我们还将使用更简单的符号(我们还将使用更简单的符号q)表)表征平衡态下产物和底物的浓度比(征平衡态下产物和底物的浓度比(和和 ),),平衡态即
14、反应与逆反应速率相等时的状态。速率常平衡态即反应与逆反应速率相等时的状态。速率常数以下述方式与数以下述方式与 的关联:的关联:上述反应式的浓度动力学可由常微分方程组描述:上述反应式的浓度动力学可由常微分方程组描述:、和和P的时间进程可通过对上述常微分方程组进行的时间进程可通过对上述常微分方程组进行积分获得。积分获得。底物减少,产物底物减少,产物增加!增加!15例、简单分解的动力学如:例、简单分解的动力学如:可以用:可以用:描述。描述。对此常微分方程从时间对此常微分方程从时间 开始以初始浓度开始以初始浓度 积分到任何时刻积分到任何时刻 t 的浓度为的浓度为:得到随时间的表达式得到随时间的表达式:
15、162、反应的动力学和热力学反应的动力学和热力学 代谢的一个重要目的就是从营养物中取得用于代谢的一个重要目的就是从营养物中取得用于合成生长和增殖所需分子的能量。我们将反应区分合成生长和增殖所需分子的能量。我们将反应区分为为供能反应供能反应、需能反应需能反应和和近零反应近零反应3种。可逆热力种。可逆热力学原理及其在化学反应上的应用使我们能够理解细学原理及其在化学反应上的应用使我们能够理解细胞中的能量循环。生物反应通常在胞中的能量循环。生物反应通常在恒温恒压和近恒恒温恒压和近恒容容水溶液环境中进行这一假设将使问题简化。水溶液环境中进行这一假设将使问题简化。无论反应是否自发的,反应进行的方向和平衡的
16、无论反应是否自发的,反应进行的方向和平衡的位置对于生命过程而言都是重要的特性。热力学第一位置对于生命过程而言都是重要的特性。热力学第一定律即能量守恒定律告诉我们在任何孤立系统中的总定律即能量守恒定律告诉我们在任何孤立系统中的总能量保持为常数。热力学第二定律则宣称只有当系统能量保持为常数。热力学第二定律则宣称只有当系统的总熵增加时,过程才是自发的。然而熵通常是无法的总熵增加时,过程才是自发的。然而熵通常是无法直接测量到的,一个更适合的度量是吉布斯自由能直接测量到的,一个更适合的度量是吉布斯自由能G,它是指体,它是指体系统在恒温恒压条件下对外做功的能力系统在恒温恒压条件下对外做功的能力。17这个条
17、件下,吉布斯自由能变为:这个条件下,吉布斯自由能变为:这里这里 为焓变,为焓变,为熵变,为熵变,T为开氏绝对温度。为开氏绝对温度。是对化学反应自发性和驱动力的度量是对化学反应自发性和驱动力的度量。如果。如果 则反应自发进行并伴随释放能量(放能过程)则反应自发进行并伴随释放能量(放能过程);如果;如果 则反应在能量上是不利的因而不会则反应在能量上是不利的因而不会自发进行(吸能过程);自发进行(吸能过程);意味着系统达到了意味着系统达到了平衡。如果可以通过能量耦合从严格的放能反应中平衡。如果可以通过能量耦合从严格的放能反应中获取到能量,吸能反应也是可以发生的。获取到能量,吸能反应也是可以发生的。反
18、应的自由能变可以通过产物自由能和与底物自由反应的自由能变可以通过产物自由能和与底物自由能之间的差值计算出来:能之间的差值计算出来:18酶不能改变反应中产物和底物的自由能,同样不能酶不能改变反应中产物和底物的自由能,同样不能改变其差,但是酶可以改变反应路径,从而降低反改变其差,但是酶可以改变反应路径,从而降低反应需要的活化能。过度态理论(应需要的活化能。过度态理论(2001,Haynie)阐)阐明:由于明:由于G0,许多物质或混合物是热力学不,许多物质或混合物是热力学不稳定的。然而它们在正常状态下可以储存很长时间,稳定的。然而它们在正常状态下可以储存很长时间,原因是在反应过程中,代谢物必须经过一
19、个或更多原因是在反应过程中,代谢物必须经过一个或更多的具有极大自由能的过度态,在这种状态下,化学的具有极大自由能的过度态,在这种状态下,化学键会被解开或重新生成。过度态是不稳定的,其对键会被解开或重新生成。过度态是不稳定的,其对应的分子构型被称为活化络合物。反应物与活化络应的分子构型被称为活化络合物。反应物与活化络合物之间的自由能差合物之间的自由能差G决定反应的动力学:这个决定反应的动力学:这个能差越高,分子越过该能垒概率越低,反应速率也能差越高,分子越过该能垒概率越低,反应速率也就越小。就越小。(表给出一些反应的自由能差)(表给出一些反应的自由能差)19图展示了反应过程的简化图景。底物和产物
20、均处于的局图展示了反应过程的简化图景。底物和产物均处于的局部极小自由能状态,活化络合物则被赋予了局部最大自部极小自由能状态,活化络合物则被赋予了局部最大自由能。自由能变化与各反应中平衡常数的对数成比例:由能。自由能变化与各反应中平衡常数的对数成比例:20G值对应于正反应动力学常数值对应于正反应动力学常数 k+,G=-RT*ln k+。而。而G+G则与逆反则与逆反应速率应速率k_相关。相关。反应物与酶的相互作用可能会改变反应路径,反应物与酶的相互作用可能会改变反应路径,从而导致更低的从而导致更低的G值。更进一步的,在值。更进一步的,在反应路径中可能呈现出更多的局部极小和极反应路径中可能呈现出更多
21、的局部极小和极大自由能状态,分别对应不稳定的中间体复大自由能状态,分别对应不稳定的中间体复合物。一些生物学上重要反应的自由能变的合物。一些生物学上重要反应的自由能变的值在书上表值在书上表5.1中给出。中给出。213、米氏动力学、米氏动力学 Brown(1920)为转移酶反应提出了首个酶促)为转移酶反应提出了首个酶促反应机理,该反应全部是单底物的,没有逆反应和反应机理,该反应全部是单底物的,没有逆反应和效应物:效应物:上式包含从游离酶上式包含从游离酶E与底物与底物S结合形成酶底复合物结合形成酶底复合物ES的可逆过程,以及产物的可逆过程,以及产物P从酶从酶E上不可逆释放过程。上不可逆释放过程。这一
22、反应的动力学的相应常微分方程组这一反应的动力学的相应常微分方程组如下:如下:22总反应速率与底物的消耗速率的负值以及产物总反应速率与底物的消耗速率的负值以及产物的生成速率相同:的生成速率相同:这个常微分方程组无法得到解析解。通过假设达到这个常微分方程组无法得到解析解。通过假设达到令人满意的简化。令人满意的简化。Michaelis、Menten(1913)假定假定E和和S转换为转换为ES以及其逆过程远远快于以及其逆过程远远快于ES分解为分解为E和和P的过程(所谓的游离酶与酶的过程(所谓的游离酶与酶-底复合物间的准平衡),底复合物间的准平衡),或者这或者这3个常数间有关系:个常数间有关系:23 B
23、riggs和和Haldane(1925)则假定在反应过程)则假定在反应过程中会达到一个中会达到一个ES复合物浓度保持不变的状态。这复合物浓度保持不变的状态。这一假设在底物初始浓度远高于酶浓度时是合理的,一假设在底物初始浓度远高于酶浓度时是合理的,即:如果不满足这个条件,这种假设中的稳态是即:如果不满足这个条件,这种假设中的稳态是永远达不到的。他们提出的永远达不到的。他们提出的ES复合物准稳态一般复合物准稳态一般性假设可表示为:性假设可表示为:24 反应速率的表达式反应速率的表达式可以从方程可以从方程的处理的处理以及以及ES的准稳态假设中导出:的准稳态假设中导出:在该反应中,酶即不会被产生也不会
24、被消耗,它们可在该反应中,酶即不会被产生也不会被消耗,它们可能以游离态或复合物形式存在,但总浓度保持不变。能以游离态或复合物形式存在,但总浓度保持不变。将上面稳态假设方程代入方程组将上面稳态假设方程代入方程组得:得:25求出反应速率,得:求出反应速率,得:在酶动力学中通常是将在酶动力学中通常是将方程以更简化的形式表方程以更简化的形式表示,该形式在理论和实示,该形式在理论和实际上都是很重要的:际上都是很重要的:此方程即为此方程即为Michaelis-Menten动力学表达式。各参量动力学表达式。各参量解释如下。最大速率是酶在被底物饱和时可以达到的解释如下。最大速率是酶在被底物饱和时可以达到的最大
25、酶促反应速率:最大酶促反应速率:米氏常数等于酶促反应速率达到最大速率一半时所米氏常数等于酶促反应速率达到最大速率一半时所需的底物浓度:需的底物浓度:26对于准平衡假设,有对于准平衡假设,有 。各参量的意义。各参量的意义见速率对底物浓度图,该图像具有双曲线形状。见速率对底物浓度图,该图像具有双曲线形状。M-M动力学中反动力学中反应速率应速率v对底物浓对底物浓度度S的关系图。的关系图。表示高底物浓表示高底物浓度下能够达到的最度下能够达到的最大反应速率。大反应速率。当底物浓度很低时,当底物浓度很低时,v几乎随着几乎随着S线性地增加;而当线性地增加;而当底物浓度很高时,底物浓度很高时,v几乎与几乎与S
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