季东darzens达参反应.pptx

darzens(达参达参)反应机理及应反应机理及应用用 季东定义定义机理机理应用应用反应要注意的问题反应要注意的问题一、定义一、定义darzens反应反应是醛或酮在强碱（如氨基钠、醇钠）作用下与-卤代羧酸酯反应，生成,-环氧酸酯的反应。以发现者奥古斯特乔治达金（1867-1954）命名。产物,-环氧羧酸酯也称作“缩水甘油酸酯”，经水解可以得到醛和酮。本反应适用于脂肪族、脂环族、芳香族杂环以及，-不饱和醛或酮。但脂肪醛的反应产率较低，含-活泼氢的其他化合物，如-卤代醛、-卤代酮、-卤代酰胺等亦能与醛类或酮类发生类似反应。例如：二、反应机理 碱作用下，反应物-卤代酯失去质子，生成稳定的碳负离子。接着与醛/酮羰基进行亲核加成，得到一个烷氧负离子，氧上的负电荷以分子内SN2机理进攻-碳，卤离子离去，形成,-环氧酸酯。环氧酸酯在温和条件下水解，生成不稳定的游离酸，很容易失去二氧化碳，变为烯醇，再经酮-烯醇互变异构生成醛或酮。早期的Darzens反应涉及芳香族醛与苯甲酰甲基卤化物在催化量的牛血清白蛋白(BSA)存在下的缩合，用对硝基苯甲醛和-氯代苯乙酮反应时，以高达62的ee值生成相应的环氧酮；当使用邻、间硝基苯甲醛时，反应的ee值急剧下降到2和8。黄乃聚等尝试用-环糊精催化不对称Darzens缩合，效果不理想。丁帮安等对反应物、溶剂等也做了有益的探讨。相转移催化剂应用到Darzens反应，发现反应的立体选择性有了很大提高，因此逐渐成为研究的热点。三、应用Darzens反应在实际生产中有广泛的应用，在很多天然化合物、医药、香料等物质的合成中起着关键的作用。该反应立体选择性的高低，依赖于卤代酸酯对羰基底物亲核加成的立体选择性。不对称Darzens缩合可以在CC键的合成中同时考虑立体选择性，受到人们的关注，近年来取得了明显进展。相转移催化剂存在下的Darzens反应是其在不对称合成反应中应用的一个重要方向，这一领域已越来越引起化学工作者的兴趣。季铵盐和冠醚是相转移催化剂中重要的两大类转移催化剂存在下的Darzens反应冠醚催化冠醚催化 Darzens反应可在冠醚催化剂存在下进行，Bako等报道了PTC-1催化苯甲酰甲基氯与苯甲醛发生不对称Darzens反应的情况，20，以765收率得到产物，ee值为64。1998年，Bako等由苯基-D-吡喃型葡萄糖苷出发，合成了一系列手性N-支套索冠醚PTC-2(ak)，并将其作为相转移催化剂，考查了对苯甲酰甲基氯与苯甲醛的Darzens缩合反应的影响。发现含有烷烃或环己基甲基侧链的冠醚PTC-2(ad)，立体选择作用较差，ee值在2一27之间；侧链端基为OH的PTC-2(h和j)对Darzens反应的立体选择性影响较大，PTC-2(h)作催化剂时，以86的化学收率和52ee值得产物，PTC-2(j)以68的收率和高达74ee值得产物。1999年，Bako等设计合成了另一类带有不同侧臂的手性氮杂冠醚PTC-3(ai)，作为相转移催化剂时发现，在22，PTC-3(c)的催化效果差，而端基为羟基的PTC-3(f)(PTC-1)和PTC-3(g)催化效果好，e.e.值分别为42和62。随着N-取代基支链长度的增加，PTC-3(h)的催化效果也急剧下降到26e.e.值，说明氮杂冠环上的N-取代基结构和链长度对手性诱导作用起着重要的作用。以PTC-3(f)催化研究为例，发现降低反应温度，收率降低，但ee值增加。以PTC-3(g)为例，研究同样反应条件下，不同取代的苯甲醛反应结果表明，邻硝基取代有71的最高收率，但ee值低，只有29。原因是邻位吸电子基的存在有利于反应，但由于空间位阻，不利于手性C原子形成；对位存在吸电子基和没有取代基的苯甲醛反应，e.e.值相近，在60左右；对位存在供电子基(p-OMe)，收率和ee值均明显下降。2005年，Bako等利用手性氮杂冠醚PTC-4(af)作为相转移催化剂运用于苯甲酰甲基氯和苯甲醛的Darzens反应，发现催化剂在液-液两相体系中催化效果优于固-液两相体系；10，2 h，30NaOH反应条件下，PTC-4(b)催化效果最好，以45e.e.值得化合物3的反式产物。可以看出，应用于Darzens反应的冠醚，主要是由单糖为手性源组成的。对于N-支套索冠醚，由于其特有结构，作为手性催化剂应用于不对称Darzens反应中，可获得较高ee值的手性产物。季铵盐催化季铵盐催化金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐 由金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐具有较好的对映选择性催化效果，所以最受人们的关注。Arai小组在这方面进行了一系列的工作，他们树立了PTC-5、PTC-6(af)的催化循环思想，用PTC-5作相转移催化剂，使醛和-卤代酮，在温和条件下反应得到了相应的环氧化产物，产率较高(3283)ee值一般(4279)。darzens反应在香料合成上的应用以直链脂肪族醛酮为原料 制备甲基乇乙醛：甲基壬乙醛,化学名为2一甲基十一醛，也称作十二碳醛MNA，低浓度时具有蜜样和坚果样昧道。甲基壬乙醛的合成可以甲基壬基酮为原料进行Darzens反应，然后进行皂化脱羧制备。以脂环族醛酮为原料以脂环族醛酮为原料 以对孟基-2-酮为原料，先用乙二醇保护羰基，然后与氯乙酸乙酯进行Darzens反应，可以制备具有持久果香的对烷环氧基酸乙酯以芳香族醛酮为原料以芳香族醛酮为原料杨梅醛，化学名为3-甲基-3-苯基缩水甘油酸乙酯，也叫做草莓醛或十六醛，是具有草莓香气的重要食用合成香料。以苯乙酮和氯乙酸乙酯为原料可进行一步反应合成杨梅醛。然后皂化脱羧，可以得到具有强烈风信子香气的龙葵醛(化学名为2一苯丙醛)。以以，不饱和醛酮为原料不饱和醛酮为原料用-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯进行Darzens反应，可以制备具有优美花香和嫩芽香气的-紫罗兰酮环氧丙酸甲酯，皂化脱羧后制备具有花香、木香和紫罗兰香气的3-链烯醛类香料2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-2环己烯基)一丁烯醛。以杂环芳香族醛酮为原料以杂环芳香族醛酮为原料以糠醛为原料，通过Darzens反应、皂化脱羧制备具有尖刺浓郁生药香气的呋喃基乙醛四、应用四、应用Darzens反应需要注意的问题反应需要注意的问题1、Darzens反应为放热反应，因此，在反应过程中应对体系持续进行冷却降温。一般情况下温度易控制在020之间，温度过高将导致副反应增加；2、Darzens反应所用缩合剂醇钠应严格控制与其他主要原料的摩尔比例，缩合剂比例过量会导致副产物增加，而影响主反应收率；3、Darzens反应所用原料不同，反应难易程度不同，产品收率也不同。如用苯甲醛制备杨梅酯的收率就比用苯乙酮制备杨梅醛的收率高许多，后处理也容易进行，主要原因为苯甲醛的空间位阻小于苯乙酮，反应更容易发生；4、Darzens反应在实际生产中，一般易采用向反应体系中连续滴加缩合剂的方式进行，防止缩合剂局部浓度过高，诱发副反应。