免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物治疗晚期肝细胞癌20例临床观察.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：刘永（1970），男，汉族，江苏邳州人。-59-免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物治疗晚期肝细胞癌 20 例临床观察 刘 永 李俐姗 李红梅 冷 洁 邳州市人民医院放疗科，江苏 邳州 223100 摘要：摘要：目的 通过免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物阿帕替尼治疗晚期肝细胞肝癌 20 例，回顾性观察该方案临床疗效及安全性，证实该方案是晚期肝细胞癌临床治疗理想选择。方法 回顾性分析我科自 2019 年 2 月至2021 年 2 月使用信迪利单抗（PD-1 单抗）联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌 20 例。20 例患者均符合原发性肝癌诊断标准。特点均有乙型肝炎病史。其中 16 例为男性，女性 4 例。年龄 42 岁至 67 岁。中位年龄 56 岁。完善基线检查，排除禁忌。确诊后首选治疗方案为免疫联合抗血管生成靶向药物。信迪利单抗 200mg，三周方案。甲磺酸阿帕替尼 250mg/天，连续三周，停服一周。用药时间不少于 12 个月，PD 及大于级以上毒副作用停药。回顾性分析 20 例患者治疗期间及随访结果。结果 随访至 2022 年 8 月。评价目标肿瘤主要参考 RECIST1.1 标准。毒副作用主要依据 CTC2.0 版药物治疗毒作用分级标准，CSCO 指南的免疫治疗毒作用分级标准。评效结果：6 个月其中 CR 0 例，PR 16 例，SD 4 例。12 个月 CR 0 例，PR 11 例，SD 5 例，PD 4 例。18 个月 CR 0 例，PR 4 例，SD 7 例,PD 5 例，死亡 4 例。治疗过程及随访提示不良反应分析未出现级以上毒副反应。结论 免疫联合抗血管生成靶向药物治疗为晚期肝癌主要治疗方法，免疫联合抗血管生成靶向药物治疗晚期肝细胞肝癌前景值得期待。信迪利单抗联合阿帕替尼治疗一线方案成为晚期肝细胞肝癌主要治疗优选方法之一。本组观察结果同国内其他发表的类似研究结果相近。近期疗效高，安全可行的。关键词：关键词：原发性肝癌；免疫治疗；抗血管生成靶向药物 中图分类号：中图分类号：R735 0 引言 根据国家肿瘤质控中心 2020 年全国癌症报告，肝癌发病为第四位，占约 9.42%。肝癌死亡为第二位，约占 13.9%。我国原发性肝癌在世界上发病率及死亡率均排在第一位，整体 5 年生存率仅仅为 12%左右。我国原发性肝癌大多具有慢性乙型肝炎背景。肝癌大多发病隐匿，多数无症状，一旦出现症状多数患者已经处于中晚期。肿瘤进展较快。晚期肝癌治疗传统方法大致包括介入、射频消融、姑息手术、放疗、化疗等。传统化疗药物疗效不佳。新型抗血管生成靶向药物和免疫检测点抑制剂使用日益广泛。为晚期肝癌治疗提供新选择。我科自 2019 年 2 月至 2021 年 2 月开展免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物治疗晚期肝细胞癌20 例。回顾性观察无进展生存期（PFS）及不良事件。至 2022 年 8 月。具体如下。1 资料与方法 1.1 一般性资料 20 例患者均符合 2021 版原发性肝癌诊疗规范原发性肝癌诊断标准。均有乙型肝炎病史。其中 16例为男性，女性 4 例。年龄 42 岁至 67 岁。中位年龄56 岁。治疗前基线检查血液学检查血常规，肝功能，肾功能，心肌酶谱，甲状腺功能，乙肝两对半，肿瘤标志物（AFP）等。器械检查心电图，心脏超声。体力分级：PS 1 级 16 例，2 级 4 例。肝功能 Child 分级 A级 18 例，B 级 2 例。全组患者均无免疫治疗及抗血管生成药物使用禁忌。20 例患者 AFP 均增高，治疗前范围 3701410ug/L。治疗前均签署免疫治疗及靶向治疗知情同意书。1.2 治疗方案 药物联合方案：静脉信迪利单抗（PD-1）和口服甲磺酸阿帕替尼。口服甲磺酸阿帕替尼 250mg/天，连续三周，停服一周，28 天为一个治疗周期。免疫检测中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-60-点抑制剂选择国产的 PD-1 信迪利单抗 200mg，静脉滴注，三周方案。输注信迪利单抗后当日开始服用甲磺酸阿帕替尼。1.3 评估 在进行为期2个周期的免疫治疗后,并在此基础上，首次评估了该疾病的治疗效果。随后，两个星期内再次对其治疗效果进行评价。以 RECIST1.1 为参照，评估癌症治疗效果。RECIST1.1 将治疗效果划分为四大类：完全缓解、部分缓解、稳定及发展。完全缓解是指全部病变完全消失；PR 是指与治疗之前相比，各可测病变的最大直径减小 30%；SD 是指最大瘤体与基线值相比减小，但不符合 PR，或者增大但不符合 PD 判定条件；PD 是指最大的肿瘤最大直径较基础值增大 20%，或者有新的病变产生。同期评估AFP。目标肿瘤主要参看影像学检查。毒副作用评估依据CTC4.0版药物治疗毒作用分级标准结合免疫治疗毒作用分级标准。1.4 随访 主要采取定期住院及专科门诊，其次电话，微信等随访，随防至 2022 年 8 月。PFS 定义患者肿瘤进展（PD）或患者死亡日期。1.5 统计学分析 采用 SPSS20.0 版软件进行处理。生存分析采用Kaplan-Meier 法并行 Log-rank 检验。P 值0.05 为差异有统计学意义。2 结果（1）近期疗效 6 个月其中 CR0 例，PR16 例，SD4例。12 个月 CR0 例，PR11 例，SD5 例，PD4 例。18 个月 CR0 例，PR4 例，SD7,PD5 例，死亡 4 例。（2）不良事件记录内容：发生起始时间，发生部位、持续情况、严重程度分级，药物干预情况，AE 的转归情况。不良反应分析本组 20 例患者治疗期间未出现级以上毒副反应。免疫相关毒副作用主要为 12级甲状腺功能减退，12 级免疫性肺炎。3 讨论 在全球范围内，肝细胞癌的发生率和致死率都是最高的。肝癌是一种恶性程度极高的恶性肿瘤。肝细胞癌（HCC）的病理分型主要有：85%-90%的 HCC、ICC及混合型 HCC1。我国 HCC 多数具有乙型肝炎背景。而肝癌大多发病隐匿，疾病进展迅速，多数患者处于晚期，晚期肝癌治疗传统方法大致包括介入、射频消融、姑息手术、放疗、化疗。传统化疗药物疗效不佳。单一局部治疗及全身化疗长期生存获益有限。靶向联合治疗成为目前更佳选择。其中抗血管生成的靶向药物联合免疫检测点抑制剂成为研究重点。2019 年ESMO中国Cheng等公布IMbrave150最新研究结果：501例未接受系统治疗的局部晚期或转移性肝癌（中国多中心），随机分两组：阿特珠单抗联合贝伐单抗或索拉菲尼。两组 ORR：27%V12%,中位 PFS 6.8 个月 Vs4.3 个月，中位 OS 实验组未达到，对照组 13.2 个月。为中国肝癌患者提供了新的选择，被称为里程碑事件2。CSCOHCC治疗指南：2020 年，2021 年持续推荐为一线方案2。免疫联合抗血管生成靶向药物治疗机制明确。免疫治疗就是要恢复或加强体内微环境的免疫监控能力。人体内参与免疫监控主要为活化的 T 细胞，而免疫监测点PD-1 与 PDL-1 结合会阻断或减弱 T 细胞的免疫监控功能3。PD-1 为细胞程序性死亡因子，是第一个被发现的免疫检查点分子，主要表达在被刺激的 T 细胞。正常人群中 PDL-1 基因并不存在。我们前期研究发现，肝癌组织中 PDL-1 高表达，与其受体（T 淋巴细胞应答）受体（TCR）活化相关蛋白（T 淋巴细胞应答）的活化，进而抑制 T 细胞活化，抑制炎症因子分泌，从而使肿瘤发生免疫逃逸。如果能同时抑制或阻止二者的联合作用，则会加快并加强身体的自体免疫力。PD-1/PDL-1 单抗可有效抑制 PD-1/PDL-1 信号通路，增强其抗肿瘤作用。其作用机理已被阐明。早在 1970 年，Folkman等人就已发现，血管生成是癌症进展的关键环节。肿瘤的发生发展与肿瘤的发生发展及转移有着紧密的关系。靶向血管内皮生长因子及受体的抗癌新药是当前的研究重点。VEGF 可通过与 VEGFR 相互作用，使其生长、渗透和迁徙。增强了癌细胞的侵袭性、逃逸了人体的免疫功能和抵抗疗法。目前认为，通过阻断 VEGF/VEGFR 的表达，或者通过调控其下游的信号途径，达到抑制血管生成的目的。通过对其进行干预，可使其恢复正常。免疫疗法能够打破肿瘤的微环境，并产生大量的抗肿瘤药物。还能起到促肿瘤血管正常化的作用。以阿帕替尼为代表的抗肿瘤治疗药物是单一的小分子靶标。在晚期肝细胞中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-61-癌的免疫联合治疗中，抗血管新生靶向药物与PD-1/PD-L1 抗体联合取得突破，多项研究证实，PD-1/PD-L1 抗体与抗血管新生靶向药物，包括小分子VEGFR 抑制剂、VEGF/VEGFR 抗体联合安全、耐受性良好，且能够取得协同增效作用。早在 2018 年 ASCO 报道一项卡瑞利珠单抗（SHR-1210）联合 VEGFR 抑制剂阿帕替尼在肝细胞癌及胃癌的探索性临床研究7该联合给药方案针对晚期肝细胞癌疗效显著：该剂量水平下入组的 14 例肝癌受试者，13 例（全部为 HBV 阳性，其中 12 例为索拉非尼治疗失败）可评价病例中为，6 例评价为疾病缓解，客观缓解率（ORR）达到 46.2%，且缓解具有可持续性，6 例疾病缓解受试者经过 1860 周的治疗，仍未见疾病进展；6 周的疾病控制率更是达到 100%，初步疗效显著。李秋院士于 2020 ASCO 年度会议报道了阿帕替尼用于晚期肝癌病人的 III 期临床试验。研究人员将病人分成两组，一组是阿帕替尼组，另一组是对照组。研究发现，阿帕替尼组患者的平均总体存活期为 8.7个月，比对照组的平均存活期为 6.8 个月。阿帕替尼组为 4.5 个月，比对照组为 1.9 个月，但无疾病进展期的中位数为 4.5 个月。这些结果表明，阿帕替尼能够显著提高晚期肝癌病人的总体存活及无疾病的存活。同时，已有研究表明，阿帕替尼用药具有良好的耐受能力和可控制的副作用。近期国内朱闻捷等发表的关于PD-1/PDL-1治疗晚期 NSCLC 的疗效的真实世界研究，结果提示转移性NSCLC 无论是初治还是多线化疗后，单纯使用免疫治疗或免疫联合治疗均明显高于既往发表的临床数据。共入组 174 例，ORR28.7%，DCR79.3%，中位 PFS 为 10.5月，中位 OS 未达到，2 年 OS 率为 63%。该研究就免疫治疗相关因素对疗效影响分析结果提示，免疫一线治疗有效率更高，更有 PFS 延长趋势。再次确立免疫治疗的一线地位。免疫治疗成为近期疗效的独立预后因素的治疗模式9。基于以上免疫联合治疗原理及相关研究充分说明免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物临床潜力巨大。本观察组信迪利单抗联合阿帕替尼治疗患者 20例，观察组近期 PFS 同国内其他发表的类似研究结果相近，12 个月 PFS 略增高。新型抗血管生成靶向药物和免疫检测点抑制剂临床使用日益广泛。为晚期肝癌治疗提供新选择。信迪利单抗联合阿帕替尼治疗一线方案成为晚期肝细胞肝癌主要治疗优选方法之一。本观察组因单中心，非前瞻性研究，观察组患者例数较少，需要扩大病例数进一步观察。参考文献 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