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脂蛋白脂肪酶.pptx
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1、第四章第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱血浆脂蛋白及其代谢紊乱(PlasmaLipoproteinsandItsMetabolic(PlasmaLipoproteinsandItsMetabolicDisorder)Disorder)长沙医学院长沙医学院 李子博李子博 主要内容主要内容 一、血浆脂蛋白及其代谢一、血浆脂蛋白及其代谢 二、脂蛋白代谢紊乱二、脂蛋白代谢紊乱 三、脂蛋白代谢紊乱与三、脂蛋白代谢紊乱与ASAS 四、高脂蛋白血症的预防和治疗四、高脂蛋白血症的预防和治疗 五、脂蛋白和脂质测定五、脂蛋白和脂质测定第一节第一节 血浆脂蛋白血浆脂蛋白三、血浆脂蛋白分类三、血浆脂蛋白分类三、血浆脂蛋白
2、分类三、血浆脂蛋白分类 四、血浆脂蛋白特征四、血浆脂蛋白特征四、血浆脂蛋白特征四、血浆脂蛋白特征 一、血浆脂蛋白定义一、血浆脂蛋白定义一、血浆脂蛋白定义一、血浆脂蛋白定义二、血浆脂蛋白基本结构二、血浆脂蛋白基本结构二、血浆脂蛋白基本结构二、血浆脂蛋白基本结构脂类脂类甘油三酯甘油三酯类脂类脂分布:脂库分布:脂库储存脂(可变脂)储存脂(可变脂)分布:各种生物膜分布:各种生物膜基本脂(固定脂)基本脂(固定脂)lipidstriacylglycerollipoid(磷脂、胆固醇(酯)等)(磷脂、胆固醇(酯)等)血浆脂类血浆脂类简称血脂简称血脂l总胆固醇总胆固醇(TC)(TC)游离胆固醇游离胆固醇(FC
3、)(FC)胆固醇酯胆固醇酯 (CE)(CE)l磷脂磷脂(PL)(PL)l甘油三酯甘油三酯(TG)(TG)l游离脂肪酸游离脂肪酸(FFA)(FFA)l糖酯等糖酯等外源性外源性 食物脂类食物脂类内源性内源性 肝合成的脂类及肝合成的脂类及 脂肪组织脂肪组织血浆脂质总量血浆脂质总量:4.0:4.07.0g/L7.0g/L 血浆脂蛋白血浆脂蛋白(lipoprotein,LP)(lipoprotein,LP):脂类难溶脂类难溶于水,正常于水,正常血浆脂类物质血浆脂类物质与与蛋白质蛋白质结合成脂蛋白结合成脂蛋白的形式存在。的形式存在。是血浆脂类的主要存在形式与运输形式是血浆脂类的主要存在形式与运输形式.脂类
4、脂类+载脂蛋白载脂蛋白 脂蛋白脂蛋白 u血浆脂蛋白定义:血浆脂蛋白定义:大致为大致为球形球形颗粒,由两大部分组成颗粒,由两大部分组成:即即疏水性的内核和疏水性的内核和亲水性的外壳亲水性的外壳。内核由不同量的。内核由不同量的CECE与与TGTG组成,表层由载脂组成,表层由载脂蛋白、蛋白、PLPL及及FCFC组成,组成,FCFC及及PLPL的极性基团向外露在血浆中。的极性基团向外露在血浆中。u血浆脂蛋白结构:血浆脂蛋白结构:超速离心法:超速离心法:根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。速率不同而进行分离的方法。电泳法:电泳法:根据不同密度的脂蛋白
5、所含蛋白质的表面电根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电荷不同荷不同,利用电泳将其分离,并与血浆蛋白质的迁移率利用电泳将其分离,并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。比较以判断其部位。分离方法分离方法u血浆脂蛋白分类:血浆脂蛋白分类:u血浆脂蛋白主要特征:血浆脂蛋白主要特征:0.950.951.0061.0061.021.021.101.101.151.151.201.202020404060608080500500直径直径(nm)(nm)5 51010VLDLVLDLHDL2HDL2乳糜微粒LDLLDLHDL3HDL3CMCMIDLIDLLp(a)Lp(a)CMCM残粒残粒各类脂蛋白颗粒的
6、密度及体积各类脂蛋白颗粒的密度及体积CMCMVLDLVLDLIDLIDLLDLLDLHDLHDLLp(a)Lp(a)电泳位置电泳位置原点原点前前 -和前和前 之间之间-前前-主要脂质主要脂质外源性外源性TGTG(80-(80-90%)90%)内源性内源性TGTG(50-70%)(50-70%)内源性内源性TGTG、CECE含含ChCh与与CECE最多最多(40-(40-50%)50%)PLPLCECE、PLPL主要载脂蛋白主要载脂蛋白AIAI、B48B48CC、CC、CCB100B100、E ECC、CCCCB100B100E EB100B100AIAI、AA(a)(a),B100B100合成
7、部位合成部位小肠粘小肠粘膜细胞膜细胞肝细胞肝细胞血浆血浆血浆血浆肝、肠、肝、肠、血浆血浆肝细胞肝细胞功功 能能转运外转运外源性源性TGTG转运内源转运内源性性TGTG转运内转运内源性源性TGTG、CECE转运内转运内源性源性CECE逆向转逆向转运运CECELpLp(a a)LPLP(a a)的结构及代谢)的结构及代谢 1 1、脂质脂质成分与成分与LDLLDL类似,主要是胆固醇类似,主要是胆固醇(TC)(TC);蛋白质蛋白质是由是由 Apo B100Apo B100与一个与一个ApoApo()以二硫键共价结合而成)以二硫键共价结合而成 。2 2、Lp()Lp()的特性主要由的特性主要由Apo(a
8、)Apo(a)决定。若去除决定。若去除Apo(a)Apo(a),则剩余,则剩余 部分在化学组成、免疫及化学特性方面均与部分在化学组成、免疫及化学特性方面均与LDLLDL十分相似。十分相似。3 3、Lp()Lp()不是不是LDLLDL的代谢产物,是一种独立的特殊脂蛋白,不的代谢产物,是一种独立的特殊脂蛋白,不 能转化为其它脂蛋白。能转化为其它脂蛋白。4 4、肝脏肝脏是合成是合成ApoApo(a a)的主要场所。)的主要场所。LpLp(a a)临床意义临床意义 1 1、Lp(a)Lp(a)是是冠心病冠心病的一个独立危险因素。不受饮食、运动、的一个独立危险因素。不受饮食、运动、吸烟、酗酒及年龄等因素
9、所影响,主要由遗传因素决定。吸烟、酗酒及年龄等因素所影响,主要由遗传因素决定。2 2、血浆、血浆Lp(a)Lp(a)的危险性临界水平一般在的危险性临界水平一般在0.2-0.3g/L0.2-0.3g/L,如超过,如超过 0.30 g/L0.30 g/L则则ASAS的危险性上升的危险性上升2 2倍,如同时伴有倍,如同时伴有LDL-CLDL-C上上 升,升,CHDCHD的相对危险性上升的相对危险性上升5 5倍。且倍。且LPLP(a a)水平越高,发)水平越高,发 生生CHDCHD则越早。则越早。3 3、Lp(a)Lp(a)具有具有多基因遗传特性多基因遗传特性,有,有CHDCHD家族史者,家族史者,L
10、pLp(a a)阳)阳 性率明显高于无家族史者。性率明显高于无家族史者。4 4、高、高LpLp(a a)与)与颈动脉粥样硬化和脑动脉梗塞颈动脉粥样硬化和脑动脉梗塞也有明显关系。也有明显关系。第二节第二节 载脂蛋白载脂蛋白 一、载脂蛋白的蛋白组成与特征一、载脂蛋白的蛋白组成与特征 二、载脂蛋白基因结构与染色体基因定位二、载脂蛋白基因结构与染色体基因定位 脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白(apolipoprotein(apolipoprotein,Apo)Apo)u定义定义:u种类种类:按按19721972年年AlaupovicAlaupovic建议的命名方法,用英文字母顺
11、建议的命名方法,用英文字母顺序编码,分为序编码,分为ApoAApoA、B B、C C、D D、E E、F F、G G、H H、J J等。由于等。由于氨基酸组成的差异,每一型又可分若干亚型。氨基酸组成的差异,每一型又可分若干亚型。u功能功能:1 1、稳定脂蛋白结构功能、稳定脂蛋白结构功能2 2、调节与脂蛋白代谢有关酶的活性、调节与脂蛋白代谢有关酶的活性3 3、识别脂蛋白受体功能、识别脂蛋白受体功能 1 1、除、除ApoAApoA,B B、(a)(a)外,外,ApoApo的共同特的共同特点是含有点是含有三个内含子三个内含子 和四个外显子和四个外显子,内含子内含子插入外显子的位置大插入外显子的位置大
12、致相同,基本上按照致相同,基本上按照生理生理/功能的不同,将功能的不同,将其加以分隔。其加以分隔。载脂蛋白基因结构特点载脂蛋白基因结构特点 u载脂蛋白基因结构与染色体基因定位载脂蛋白基因结构与染色体基因定位:ApoEApoEApoCApoC ApoCIIApoCII同位于同位于19q119q1形成一个基因簇形成一个基因簇同位于同位于11q211q2 形成一个形成一个基因簇基因簇2 2、载脂蛋白基因以、载脂蛋白基因以基因簇基因簇形式存在。形式存在。基因中以基因中以紧密连锁方式紧密连锁方式有序地进行有序地进行排列而成的一组结构基因排列而成的一组结构基因,或属于同或属于同 一一 个操纵子个操纵子,或
13、不属于同一个操纵子或不属于同一个操纵子,称称为为基因簇基因簇。ApoCApoCApoAApoAApoAApoAApoAApoA 第三节第三节 脂蛋白受体脂蛋白受体 脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送,并可与脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送,并可与细胞膜上存在的特异受体相结合,被摄取进入细胞细胞膜上存在的特异受体相结合,被摄取进入细胞内进行代谢。内进行代谢。迄今为止报道的受体已有很多种,主要有迄今为止报道的受体已有很多种,主要有LDLLDL受体、清道夫受体、受体、清道夫受体、VLDLVLDL受体。受体。一、低密度脂蛋白受体一、低密度脂蛋白受体 二、极低密度脂蛋白受体二、极低密度脂蛋白受体 三、清道
14、夫受体三、清道夫受体 u定义:定义:脂蛋白受体是一类位于脂蛋白受体是一类位于细胞膜上细胞膜上的的糖蛋白糖蛋白。它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用,从而介导细胞对脂蛋白的摄取与代谢,进一步调从而介导细胞对脂蛋白的摄取与代谢,进一步调节细胞外脂蛋白的水平。节细胞外脂蛋白的水平。LDLLDL受体是一种多功能蛋白,由受体是一种多功能蛋白,由836836个氨基个氨基 酸残基酸残基组成组成3636面体结构蛋白,面体结构蛋白,分子量约分子量约115kD,LDLR115kD,LDLR由由五种五种不同结构域组成不同结构域组成 LDLLDL受体结构受体结构 一、低
15、密度脂蛋白受体一、低密度脂蛋白受体一、低密度脂蛋白受体一、低密度脂蛋白受体(LDLR)(LDLR)(LDLR)(LDLR)(1 1)亲和性:)亲和性:其配体为其配体为ApoB100ApoB100和和ApoEApoE,能与含这些载脂蛋能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合,故其又被称为白的脂蛋白结合,故其又被称为ApoB-EApoB-E受体。受体。ApoB48ApoB48不是其配体。不是其配体。在细胞结合、摄取和降解在细胞结合、摄取和降解LDLLDL及其它含及其它含ApoB100ApoB100的脂蛋白(如的脂蛋白(如VLDLVLDL、-VLDL-VLDL)过程中起中介作过程中起中介作用,对维持细胞和全身
16、胆固醇平衡起重要作用。用,对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。(2 2)功能:)功能:注:注:-VLDL-VLDL为高胆固醇饮食引起的一种异为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常常血浆脂蛋白。与正常VLDLVLDL比较:比较:密度范围相似,但琼脂糖电泳相当于密度范围相似,但琼脂糖电泳相当于-LP-LP的位置;的位置;在组成上,其核心富含在组成上,其核心富含CECE,主要,主要ApoApo为为ApoEApoE,而,而ApoCApoC含量远较含量远较VLDLVLDL少。少。其它含其它含ApoB/EApoB/E的脂蛋白可与的脂蛋白可与LDLLDL竞争该受体。竞争该受体。(4 4)竞争性:)
17、竞争性:(3 3)特异性:)特异性:因因LDLLDL含含ApoB100ApoB100最多,故该受体与最多,故该受体与LDLLDL的亲和的亲和力最高,有利于力最高,有利于LDLLDL被吞入细胞内进一步代谢被吞入细胞内进一步代谢。LDL65LDL657070是依赖肝细胞的是依赖肝细胞的LDLRLDLR清除。清除。LDLLDL或其他含或其他含ApoB100ApoB100、E E的脂蛋白通过与的脂蛋白通过与LDLLDL受体受体结合,内吞入细胞,从而使细胞获得脂类(主要是胆结合,内吞入细胞,从而使细胞获得脂类(主要是胆固醇)的代谢过程。固醇)的代谢过程。LDLRLDLR途径途径第第l l步步 第第2 2
18、步步 第第3 3步步 第第4 4步步 第第5 5步步 第第6 6步步 第第7 7步步 LDLLDLLDLLDL受体途径示意图受体途径示意图受体途径示意图受体途径示意图 LDLRLDLRLDLRLDLR途径依赖于途径依赖于途径依赖于途径依赖于LDLRLDLRLDLRLDLR介导的细胞膜吞饮作用完成介导的细胞膜吞饮作用完成介导的细胞膜吞饮作用完成介导的细胞膜吞饮作用完成 LDLLDL与有被小泡与溶与有被小泡与溶酶体融合后,酶体融合后,LDLLDL经溶酶经溶酶体酶作用体酶作用:CECh+FFACECh+FFA TGFFA TGFFA ApoBAA ApoBAA LDLLDL被溶酶体水解形被溶酶体水解
19、形成的游离胆固醇再进入成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库,供细胞胞质的代谢库,供细胞膜等膜结构利用。膜等膜结构利用。细胞内胆固醇代谢调节机制细胞内胆固醇代谢调节机制:主要受细胞内主要受细胞内FCFC浓度的调节浓度的调节,若胞内浓度升高,若胞内浓度升高,可能:可能:出现出现抑制抑制HMGCoAHMGCoA还原酶还原酶,以减少自身的胆固醇,以减少自身的胆固醇合成;合成;抑制抑制LDLRLDLR基因表达,基因表达,减少减少LDLRLDLR的合成,从而减的合成,从而减少少LDLLDL的摄取,这种的摄取,这种LDLRLDLR减少的调节过程称为下调。减少的调节过程称为下调。激活内质网激活内质网ACATACA
20、T,ChCEChCE,供细胞的需要。,供细胞的需要。经上述的变化,用以控制细胞内胆固醇含量处于经上述的变化,用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。正常动态平衡状态。LDLLDL受体途径是血浆受体途径是血浆LDLLDL代谢代谢的主要通路,的主要通路,它既保证肝外组织对胆固醇的需要,又能保护它既保证肝外组织对胆固醇的需要,又能保护细胞避免胆固醇过度堆积,从而维持细胞内胆细胞避免胆固醇过度堆积,从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。固醇浓度的动态平衡。(5 5)生理意义)生理意义 VLDLRVLDLR结构与结构与LDLRLDLR类似,并非完全相同,与类似,并非完全相同,与LDLRLDLR的比较
21、的比较,分别有分别有5555、5252、1919、3232、4646的相同性。广泛分的相同性。广泛分布在代谢活跃心布在代谢活跃心 肌,骨骼肌、脂肪组织等细胞。肌,骨骼肌、脂肪组织等细胞。二、极低密度脂蛋白受体二、极低密度脂蛋白受体二、极低密度脂蛋白受体二、极低密度脂蛋白受体 (1 1)结构与分布)结构与分布 VLDLR VLDLR仅对含仅对含ApoEApoE的脂蛋白的脂蛋白(VLDL(VLDL、-VLDL-VLDL和和VLDLVLDL残粒残粒)有高亲和性结合,对有高亲和性结合,对LDLLDL低亲和性。低亲和性。(2 2)特性)特性 与与VLDLVLDL及其残粒、及其残粒、-VLDL-VLDL等
22、脂蛋白结合,使它们进入等脂蛋白结合,使它们进入细胞内降解。细胞内降解。LDLRLDLR受细胞内胆固醇负反馈抑制。受细胞内胆固醇负反馈抑制。VLDLRVLDLR则则不受不受其负反馈抑制,因为其负反馈抑制,因为VLDLVLDL的配体关系,使的配体关系,使-VLDL-VLDL的摄取不受限制。的摄取不受限制。VLDLVLDL残粒与肝受体的亲和力比残粒与肝受体的亲和力比VLDLVLDL大很多,被肝清除的大很多,被肝清除的速率比速率比VLDLVLDL快。快。VLDLRVLDLR在脂肪细胞中多见,可能与肥胖基因有关。在脂肪细胞中多见,可能与肥胖基因有关。(3 3)生理功能)生理功能 SR-A SR-A类清道
23、夫受体类清道夫受体(SR-A(SR-A)有)有6 6个结构功能区组成。该受体的个结构功能区组成。该受体的I I、型均由六个区域部分组成,包括型均由六个区域部分组成,包括:三、清道夫受体三、清道夫受体三、清道夫受体三、清道夫受体(scavenger receptor,scavenger receptor,scavenger receptor,scavenger receptor,SRSRSRSR)SR SR是一个大家族,按分子结构分为六大类是一个大家族,按分子结构分为六大类:SR-A:SR-A、-B-B、-C-C、-D-D、-E-E、-F-F。SRSR配体谱广泛,有:配体谱广泛,有:乙酰化或氧化
24、乙酰化或氧化LDLLDL。多聚次黄嘌呤核昔酸,多聚鸟嘌呤核苷酸。多聚次黄嘌呤核昔酸,多聚鸟嘌呤核苷酸。多糖如硫酸右旋糖酐、细菌脂多糖多糖如硫酸右旋糖酐、细菌脂多糖(内毒素内毒素)。某些磷脂,如丝氨酸磷脂某些磷脂,如丝氨酸磷脂(卵磷脂不是配体卵磷脂不是配体)。配体谱的配体谱的共同特点共同特点均为均为多阴离子化合物。多阴离子化合物。清道夫受体配体:清道夫受体配体:清道夫受体功能:清道夫受体功能:可能有以下方面:可能有以下方面:使细胞泡沫化,促进粥样斑抉的形成。使细胞泡沫化,促进粥样斑抉的形成。清除细胞外液修饰清除细胞外液修饰LDLLDL,有防御功能。,有防御功能。具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功
25、能。具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。参与脂蛋白代谢主要关键酶有参与脂蛋白代谢主要关键酶有:脂蛋白脂肪酶(脂蛋白脂肪酶(LPLLPL)、肝)、肝酯酶(酯酶(HLHL)、卵磷脂胆固醇脂酰)、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(转移酶(LCATLCAT)、)、HMGCoAaseHMGCoAase特殊蛋白质有特殊蛋白质有:胆固醇酯转移蛋白(胆固醇酯转移蛋白(CETPCETP)均参与脂类代谢的多个环节。均参与脂类代谢的多个环节。LPLLPL LCATLCAT HMGCoAaseHMGCoAaseHL(HTGL)HL(HTGL)第四节第四节 脂代谢有关酶类与特殊蛋白质脂代谢有关酶类与特殊蛋白质一、脂蛋白脂肪酶(
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