其他抗菌药物.pptx

第一节第一节 喹诺酮类喹诺酮类 quinolones 人工合成的含人工合成的含4-4-喹诺酮基本结构，对细菌喹诺酮基本结构，对细菌DNADNA螺旋酶（螺旋酶（DNA gyraseDNA gyrase）具有选择性抑制）具有选择性抑制作用的抗菌药物。作用的抗菌药物。萘啶酸（萘啶酸（nalidixicacid）是）是19621962年用于临年用于临床的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服床的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。吸收差，副作用多，现已不用。吡哌酸（吡哌酸（pipemidicacid）抗菌活性强于萘抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。19791979年合成诺氟沙星（年合成诺氟沙星（norfloxacin），随），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类（为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。）。抗菌作用机制抗菌作用机制通过抑制通过抑制DNADNA螺旋酶（螺旋酶（DNA gyraseDNA gyrase）作用，）作用，阻碍阻碍DNADNA合成而导致细菌死亡。合成而导致细菌死亡。氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶（topoisomerase topoisomerase）影响较小）影响较小 。抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶，干扰，干扰DNADNA复制。复制。细菌耐药机制细菌耐药机制 耐药机理研究证实主要是染色体突变，不耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性。存在质粒介导的耐药性。耐药机制：耐药机制：细菌细菌DNADNA螺旋酶的改变，主螺旋酶的改变，主要由于要由于gyrAgyrA基因突变所致，与细菌高浓度基因突变所致，与细菌高浓度耐药有关；耐药有关；细菌细胞膜孔蛋白通道的改细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失，对药物通透性下降，与低浓度变或缺失，对药物通透性下降，与低浓度耐药有关。耐药有关。细菌体内药物泵出作用被激细菌体内药物泵出作用被激活。活。氟喹诺酮类药理学共同特性氟喹诺酮类药理学共同特性 抗菌谱广抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及杆菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用；有作用；细菌对本类药与其他抗菌药物间细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐无交叉耐药性；药性；口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，血菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，血浆蛋白结合率低（浆蛋白结合率低（14%14%30%30%），多数经尿），多数经尿排泄，尿中浓度高；排泄，尿中浓度高；适用于敏感病原菌所致的尿路感染、呼吸适用于敏感病原菌所致的尿路感染、呼吸道感染、前列腺炎，淋病及道感染、前列腺炎，淋病及G-G-杆菌所致各杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤软组织感染。种感染，骨、关节、皮肤软组织感染。临床应用临床应用 1.1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌氧氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎首选。性尿道炎首选。2.2.呼吸道感染呼吸道感染 左氧氟沙星与万古霉素合用左氧氟沙星与万古霉素合用首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。3.3.肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒 4.4.鼻咽部带脑膜炎奈瑟菌的根除治疗。鼻咽部带脑膜炎奈瑟菌的根除治疗。不良反应及应用注意不良反应及应用注意 1.1.胃肠道反应胃肠道反应 2.2.CNS毒性毒性 不宜用于有中枢神经系统病史不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。者，尤其是有癫痫病史的患者。3.3.皮肤反应及光敏性皮炎皮肤反应及光敏性皮炎 4.4.对幼年动物可引起对幼年动物可引起软骨组织损害，软骨组织损害，故不宜故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。儿。5.5.可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度升高引起不良肝中代谢，使上述药物浓度升高引起不良反应。以依诺沙星的作用最强，其次是环反应。以依诺沙星的作用最强，其次是环丙沙星、培氟沙星，氧氟沙星无明显影响。丙沙星、培氟沙星，氧氟沙星无明显影响。6.6.与抗酸药同时应用，可形成络合物而减少与抗酸药同时应用，可形成络合物而减少吸收，应避免合用。吸收，应避免合用。7.7.肾功能低下者应用主要经肾排的药物如氧肾功能低下者应用主要经肾排的药物如氧氟沙星和依诺沙星时应减量。氟沙星和依诺沙星时应减量。常用药物常用药物诺氟沙星诺氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸又名氟哌酸环丙沙星环丙沙星（ciprofloxacin）又名环丙氟哌又名环丙氟哌酸酸氧氟沙星氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸又名氟嗪酸左氧氟沙星（左氧氟沙星（levofloxacin）洛美沙星洛美沙星（lomefloxacin）氟罗沙星（氟罗沙星（fleroxacin）又名多氟沙星又名多氟沙星斯氟沙星斯氟沙星（sparfloxacin）又名司帕沙星）又名司帕沙星莫西沙星（莫西沙星（moxifloxacin）第二节第二节 磺胺类药磺胺类药分类分类 1.1.全身感染用药全身感染用药 肠道易吸收，肠道易吸收，短效类：不良反应较多，不用短效类：不良反应较多，不用中效类：中效类：磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SDSD）长效类：不单独应用长效类：不单独应用主要与乙胺嘧啶合用治疗对氯喹耐药主要与乙胺嘧啶合用治疗对氯喹耐药的恶性疟疾的恶性疟疾 2.2.肠道用药肠道用药 肠道不吸收肠道不吸收 现已很少应用现已很少应用 3.3.外用药外用药 SML、SD-Ag抗菌谱抗菌谱较广，对多种较广，对多种G+和和G-菌均有抑制作用。菌均有抑制作用。最敏感的有最敏感的有A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有抑制作用。抑制作用。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。是三十年代发现的能有效防治全身性细菌是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。在临床上现已性感染的第一类化疗药物。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。中仍占一定地位。磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。疗效明显增强，抗菌范围增大。作用机制作用机制 抑菌药，磺胺药的结构和抑菌药，磺胺药的结构和PABAPABA相似，相似，因而可与因而可与PABAPABA竞争二氢叶酸合成酶，竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。的生成，抑制细菌生长繁殖。耐药性耐药性通过基因突变或质粒介导产生耐药性。通过基因突变或质粒介导产生耐药性。合成过量的合成过量的PABA；产生低亲和性的二氢叶酸合成酶；产生低亲和性的二氢叶酸合成酶；降低膜的通透性；降低膜的通透性；改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。各磺胺药间有交叉耐药性各磺胺药间有交叉耐药性体内过程体内过程 SD SD的血浆蛋白结合率较低，易通过血脑的血浆蛋白结合率较低，易通过血脑屏障；屏障；主要经肝代谢为无活性的乙酰化物，溶主要经肝代谢为无活性的乙酰化物，溶解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害；解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害；SDSD较易引起泌尿道损害，长期大量使用较易引起泌尿道损害，长期大量使用SMZSMZ也也可发生。故应用此类磺胺时应可发生。故应用此类磺胺时应同服碳酸氢钠同服碳酸氢钠以碱化尿液，增加其溶解度。服药期间多饮以碱化尿液，增加其溶解度。服药期间多饮水，以降低尿中药物浓度。水，以降低尿中药物浓度。不良反应及禁忌证不良反应及禁忌证1.泌尿系统损害泌尿系统损害2.过敏反应过敏反应药热和皮疹，偶见多形性红药热和皮疹，偶见多形性红斑和剥脱性皮炎，可致死亡；斑和剥脱性皮炎，可致死亡；3.血液系统反应血液系统反应长期用药可致骨髓抑制、长期用药可致骨髓抑制、白细胞减少症、血小板减少症，再障；白细胞减少症、血小板减少症，再障；4.神经系统反应神经系统反应头晕、乏力、失眠等；头晕、乏力、失眠等；5.消化道症状，肝损害。消化道症状，肝损害。新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用常用磺胺类药物常用磺胺类药物1.1.全身感染用药全身感染用药 磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）口服易吸收，血浆蛋白结合率口服易吸收，血浆蛋白结合率45%45%，易透，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80%80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，首选治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、首选治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿。脑脓肿。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑（SMZ）又名新诺明，半衰期又名新诺明，半衰期与甲氧苄啶与甲氧苄啶(TMP)(TMP)相近，约相近，约101012h12h，两药合用，两药合用血浓度的时程一致，且发挥协同作用。脑脊液血浓度的时程一致，且发挥协同作用。脑脊液中浓度低于中浓度低于SDSD，仍可用于预防流脑，也可用于，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。2.2.肠道感染用药肠道感染用药 柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASPSASP）口服吸收少，本身无口服吸收少，本身无抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-5-氨基水杨酸氨基水杨酸而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃疡性结肠炎，长期服用易发生恶心，呕吐皮疹疡性结肠炎，长期服用易发生恶心，呕吐皮疹及药热等反应。及药热等反应。3.3.外用磺胺药外用磺胺药 磺胺米隆（磺胺米隆（SMLSML，甲磺灭脓），甲磺灭脓）抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响。抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响。对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染。烧伤和大面积创伤后感染。磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-AgSD-Ag）能发挥能发挥SDSD及硝酸银两者的抗菌作用，抗菌及硝酸银两者的抗菌作用，抗菌谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，且无明显谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，且无明显刺激性，尚有收敛作用，能促进创面的愈合，刺激性，尚有收敛作用，能促进创面的愈合，适用于二度或三度烧伤。适用于二度或三度烧伤。磺胺醋酰（磺胺醋酰（SASA）其钠盐水溶液接近中性，其钠盐水溶液接近中性，局部应用几乎无刺激性，穿透力强。用于治局部应用几乎无刺激性，穿透力强。用于治疗沙眼，结膜炎和角膜炎等。疗沙眼，结膜炎和角膜炎等。其他：甲氧苄啶其他：甲氧苄啶 为广谱抗菌药，为广谱抗菌药，抗菌谱抗菌谱与磺胺药类似，有与磺胺药类似，有抑制抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶的作用，但细菌较易的作用，但细菌较易产生产生耐药性耐药性，很少单独使用。磺胺药则抑，很少单独使用。磺胺药则抑制二氢叶酸制二氢叶酸合成酶合成酶。两者合用，可使细菌。两者合用，可使细菌的的叶酸叶酸代谢受到双重阻断，因而抗菌作用代谢受到双重阻断，因而抗菌作用大幅度提高（可增效数倍至数十倍），故大幅度提高（可增效数倍至数十倍），故有磺胺增效剂之称，并可减少抗药菌株的有磺胺增效剂之称，并可减少抗药菌株的出现。出现。第三节 四 环 素 类四环素类四环素类(tetracyclines)(tetracyclines)为一类具有共同多环并为一类具有共同多环并四苯羧基酰胺母核的衍生物。四苯羧基酰胺母核的衍生物。天然品有土霉素、四环素天然品有土霉素、四环素(可由生物合成法或可由生物合成法或金霉素半合成产生金霉素半合成产生)，半合成品有多西环素、，半合成品有多西环素、米诺环素等米诺环素等,它们的药理特性、作用机制、抗它们的药理特性、作用机制、抗菌谱均相似。菌谱均相似。对需氧和厌氧的革兰氏阳性、阴性细菌，对需氧和厌氧的革兰氏阳性、阴性细菌，立克次体、衣原体、支原体、螺旋体均有立克次体、衣原体、支原体、螺旋体均有抑制作用，为广谱抗生素。抑制作用，为广谱抗生素。四环素、土霉素【药动学】口服吸收不完全，金属离子(Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等)的螯合使其吸收减少，因而含有这些离子的药物、食物如牛奶等均可妨碍其吸收。口服四环素与土霉素吸收量有一定限度，如一次服药量超过0.5g，血药浓度不再增加，只增加粪便中排泄量。吸收后广泛分布于各组织及体液中，并能沉积于骨、牙本质和未长出的牙釉质中，脑脊液中药物浓度很低。【抗菌谱】抗菌谱广，一般来说对革兰氏阳性细菌的抑抗菌谱广，一般来说对革兰氏阳性细菌的抑菌浓度低于革兰氏阴性细菌，但因耐药性及菌浓度低于革兰氏阴性细菌，但因耐药性及有更好的抗菌药可用，很少用于革兰氏阳性有更好的抗菌药可用，很少用于革兰氏阳性细菌感染。细菌感染。淋球菌、脑膜炎双球菌可被四环素类抑制，淋球菌、脑膜炎双球菌可被四环素类抑制，但许多株是耐药的，而且单用四环素治疗淋但许多株是耐药的，而且单用四环素治疗淋病也可产生耐药性。病也可产生耐药性。【抗菌谱】对杜克嗜血杆菌引起的感染(软下疳)，布鲁杆菌、霍乱弧菌引起的感染特别有用。另外对嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、鼠疫杆菌、(耶尔森)结肠炎杆菌、土拉弗朗西斯菌(兔热病)、多杀巴氏菌也有抑制作用。对立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌也有抑制作用。【作用机制】其作用机制主要是通过与细菌核蛋白体30S亚单位结合，阻止氨基酰-tRNA到达并与mRNA核蛋白体复合物A位结合，从而阻止肽链延伸。四环素还可引起细菌胞质膜通透性的改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而迅速抑制DNA复制。四环素类为快速抑菌剂。耐药性及机制细菌对四环素的耐药为渐进型，对一种四环素类耐药的细菌通常也对其他的四环素类耐药。主要的耐药机制为:由于药物内流减少或主动外排药物而减少四环素的蓄积。由于存在核蛋白体保护蛋白，四环素到达核蛋白体减少。四环素被酶灭活。【临床应用】主要用于立克次体感染、支原体感染(支原体肺炎)、衣原体感染(性病性淋巴肉芽肿，鹦鹉热，非淋菌性尿道炎，沙眼)。但一般不作为首选药物使用，而用多西环素作首选药。【不良反应】1 1局部刺激作用局部刺激作用 口服可引起恶心、呕吐、口服可引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等症状，以土霉素多见。上腹不适、腹胀、腹泻等症状，以土霉素多见。注射剂型已很少应用。注射剂型已很少应用。2 2二重感染二重感染 由于在肠道吸收不完全，肠道内药物由于在肠道吸收不完全，肠道内药物浓度高。正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有多种微浓度高。正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有多种微生物寄生，由于相互拮抗而维持相对平衡的共生状生物寄生，由于相互拮抗而维持相对平衡的共生状态。长期应用广谱抗生素后，使敏感菌受到抑制，态。长期应用广谱抗生素后，使敏感菌受到抑制，不敏感菌乘机在体内大量繁殖。造成二重感染，又不敏感菌乘机在体内大量繁殖。造成二重感染，又称菌群交替症。称菌群交替症。口服及注射均可引起。特别多见于婴儿、老人、抵口服及注射均可引起。特别多见于婴儿、老人、抵抗力低的患者。合并应用糖皮质激素、抗代谢药或抗力低的患者。合并应用糖皮质激素、抗代谢药或抗肿瘤药物尤易发生。抗肿瘤药物尤易发生。常见的二重感染有(1)(1)真菌病真菌病:以白色念珠菌感染最为常见，表以白色念珠菌感染最为常见，表现为口腔鹅口疮，伪膜性肠炎，可用抗真菌现为口腔鹅口疮，伪膜性肠炎，可用抗真菌药治疗。药治疗。(2)(2)由产毒的厌氧芽胞梭菌属过度生长引起的由产毒的厌氧芽胞梭菌属过度生长引起的伪膜性肠炎伪膜性肠炎:引起严重腹泻、发热、肠壁坏死、引起严重腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出，严重威胁生命。体液渗出，严重威胁生命。一旦出现应立即停药，口服给予甲硝唑或万一旦出现应立即停药，口服给予甲硝唑或万古霉素一般都可治愈。古霉素一般都可治愈。【不良反应】3 3影响骨、牙生长影响骨、牙生长 四环素能与新形成的骨、四环素能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合，致牙釉质发育不全，牙中所沉积的钙相结合，致牙釉质发育不全，棕色色素永久性沉着。抑制婴幼儿骨骼生长。棕色色素永久性沉着。抑制婴幼儿骨骼生长。孕妇服四环素亦可使胎儿牙齿变色，故怀孕妇孕妇服四环素亦可使胎儿牙齿变色，故怀孕妇女、哺乳妇女及女、哺乳妇女及8 8岁以下儿童禁用。岁以下儿童禁用。4 4其他其他 长期大剂量口服或静脉注射可造长期大剂量口服或静脉注射可造成严重肝损害，亦可加剧肾功能不全，四成严重肝损害，亦可加剧肾功能不全，四环素类还可引起过敏反应如药热、皮疹等，环素类还可引起过敏反应如药热、皮疹等，并有交叉过敏性。并有交叉过敏性。多西环素(强力霉素)多西环素多西环素 doxycyclinedoxycycline为土霉素脱氧物。水溶为土霉素脱氧物。水溶性好，但遇光不稳定。性好，但遇光不稳定。【药动学药动学】药物小部分从肾排泄，大部分以药物小部分从肾排泄，大部分以无活性的结合物或络合物由粪便排泄，为肾衰无活性的结合物或络合物由粪便排泄，为肾衰病人感染最安全的药物之一，并对肠道菌群影病人感染最安全的药物之一，并对肠道菌群影响较小。响较小。【抗菌作用及临床应用】抗菌谱和四环素相似，但抗菌作用较四环素抗菌谱和四环素相似，但抗菌作用较四环素强强210210倍。临床应用同四环素。倍。临床应用同四环素。由于多西环素具强效、速效、长效作用而代由于多西环素具强效、速效、长效作用而代替四环素、土霉素作首选用。替四环素、土霉素作首选用。此外，多西环素对肾功能不全的肾外感染患此外，多西环素对肾功能不全的肾外感染患者也可使用。但有资料提示，该药与肾衰可者也可使用。但有资料提示，该药与肾衰可能有关。能有关。【不良反应】常见胃肠道刺激，如恶心、呕吐、腹泻、常见胃肠道刺激，如恶心、呕吐、腹泻、口腔炎及肛门炎等，饭后服药可减轻，皮口腔炎及肛门炎等，饭后服药可减轻，皮疹及二重感染较少见。疹及二重感染较少见。多西环素可引起食管炎，因此应用大量水多西环素可引起食管炎，因此应用大量水送服，并在服药后保持直立体位送服，并在服药后保持直立体位30min30min。米诺环素米诺环素米诺环素 minocycline(minocycline(二甲胺四环素二甲胺四环素)抗菌谱和四环素相似，抗菌活性最强抗菌谱和四环素相似，抗菌活性最强不良反应不良反应不良反应与其他四环素类基本相同。但米诺不良反应与其他四环素类基本相同。但米诺环素可引起前庭功能障碍，表现为眩晕、共环素可引起前庭功能障碍，表现为眩晕、共济失调、恶心、呕吐。给药后很快出现，女济失调、恶心、呕吐。给药后很快出现，女性多于男性，一般停药后性多于男性，一般停药后2448h2448h症状消失。症状消失。由于有其他更安全有效的药物，故一般不推由于有其他更安全有效的药物，故一般不推荐作首选药用。荐作首选药用。第四节 其他抗菌药物一、氯霉素一、氯霉素 chloramphenicolchloramphenicol是由委内瑞拉链丝菌产生的一种抗生素。是由委内瑞拉链丝菌产生的一种抗生素。由于结构简单，目前所用的都为人工合成由于结构简单，目前所用的都为人工合成品。其左旋体具生物活性。品。其左旋体具生物活性。【药动学】氯霉素自胃肠道吸收，广泛分布于各组织体氯霉素自胃肠道吸收，广泛分布于各组织体液中。不管有无炎症，脑脊液中都能达治疗液中。不管有无炎症，脑脊液中都能达治疗浓度。肝硬化病人代谢率降低，应减量使用。浓度。肝硬化病人代谢率降低，应减量使用。氯霉素的溶解和吸收均与制剂的颗粒大小及氯霉素的溶解和吸收均与制剂的颗粒大小及晶形有关。晶形有关。【抗菌作用】为广谱抗菌药，对革兰氏阳性、阴性细菌均有抑制作用，而对革兰氏阴性细菌作用较强。一般为抑菌作用，但对流感杆菌作用强，甚至有杀菌作用。对立克次体感染亦有效，对革兰氏阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。【作用机制】氯霉素容易透入细菌细胞。主要通过与核蛋氯霉素容易透入细菌细胞。主要通过与核蛋白体白体50S50S亚基可逆性结合亚基可逆性结合(接近大环内酯类及接近大环内酯类及克林霉素作用点克林霉素作用点)，抑制肽酰基转移酶，从而，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽键的形成。抑制肽键的形成。氯霉素对哺乳动物真核细胞的蛋白合成也有氯霉素对哺乳动物真核细胞的蛋白合成也有较弱抑制作用，并抑制线粒体蛋白合成，造较弱抑制作用，并抑制线粒体蛋白合成，造血细胞对氯霉素似乎特别敏感。血细胞对氯霉素似乎特别敏感。耐药性革兰氏阳性和阴性细菌在体内对氯霉素耐药革兰氏阳性和阴性细菌在体内对氯霉素耐药是一个日益重要问题，革兰氏阴性细菌耐药是一个日益重要问题，革兰氏阴性细菌耐药性通常由质粒通过接合获得，同时由于特异性通常由质粒通过接合获得，同时由于特异性乙酰转移酶的存在使药物灭活。目前，至性乙酰转移酶的存在使药物灭活。目前，至少有三种这样的酶。此外，微生物对药物通少有三种这样的酶。此外，微生物对药物通透性降低，核蛋白体不敏感性改变也是产生透性降低，核蛋白体不敏感性改变也是产生耐药的原因。耐药的原因。【临床应用】由于其可能引起再生障碍性贫血，现已不由于其可能引起再生障碍性贫血，现已不作第一线药物使用，仅用于治疗威胁生命作第一线药物使用，仅用于治疗威胁生命的感染如细菌性的感染如细菌性(流感杆菌流感杆菌)脑膜炎或立克脑膜炎或立克次体感染。次体感染。多西环素通常为立克次体感染的首选药，多西环素通常为立克次体感染的首选药，但对多西环素过敏、肾功能不良、怀孕妇但对多西环素过敏、肾功能不良、怀孕妇女和儿童女和儿童(8(8岁以下岁以下)，或须注射给药者，可，或须注射给药者，可选用氯霉素。选用氯霉素。【不良反应】1 1抑制骨髓造血功能抑制骨髓造血功能 为氯霉素最严重的毒性为氯霉素最严重的毒性反应，对造血细胞的影响表现为反应，对造血细胞的影响表现为:(1)(1)剂量相关性的贫血，白细胞减少，血小板减剂量相关性的贫血，白细胞减少，血小板减少。一旦发现应及时停药，可以恢复。少。一旦发现应及时停药，可以恢复。(2)(2)与剂量大小、疗程长短无相关性的不可逆的与剂量大小、疗程长短无相关性的不可逆的再生障碍性贫血。此种特异性的骨髓抑制虽然再生障碍性贫血。此种特异性的骨髓抑制虽然罕见，但在一些个体既是使用很低剂量也可能罕见，但在一些个体既是使用很低剂量也可能发生。发生。1抑制骨髓造血功能很多情况下患者出现致死性的各类血细胞减少、很多情况下患者出现致死性的各类血细胞减少、皮肤粘膜瘀斑、鼻衄、咽痛、黄疸、高热等。皮肤粘膜瘀斑、鼻衄、咽痛、黄疸、高热等。虽然发生率很低，约虽然发生率很低，约1/31/3万万1/51/5万分之一，但万分之一，但死亡率很高。死亡率很高。由于氯霉素有引起再生障碍性贫血的危险，由于氯霉素有引起再生障碍性贫血的危险，只有在必须用它时才可考虑使用。感染原只有在必须用它时才可考虑使用。感染原因不明或其他抗菌药能安全有效地治疗时因不明或其他抗菌药能安全有效地治疗时绝不要随意使用氯霉素。用药中应定期检绝不要随意使用氯霉素。用药中应定期检查血象，一旦出现异常，应立即停药。查血象，一旦出现异常，应立即停药。2灰婴综合征新生儿，特别是早产儿，剂量过大可发生致命新生儿，特别是早产儿，剂量过大可发生致命的毒性反应的毒性反应-灰婴综合征，最初灰婴综合征，最初24h24h内表现呕吐、内表现呕吐、拒哺、呼吸不规则而快、腹部膨胀、紫绀，病拒哺、呼吸不规则而快、腹部膨胀、紫绀，病情危重。以后情危重。以后24h24h，病儿软弱，转为灰色，体温，病儿软弱，转为灰色，体温降低等，死亡率约降低等，死亡率约40%40%。但恢复者常无后遗症。但恢复者常无后遗症。由于其肝功能发育不全，排泄能力差，导致药由于其肝功能发育不全，排泄能力差，导致药物在体内蓄积中毒所致。故婴儿、孕妇、乳母物在体内蓄积中毒所致。故婴儿、孕妇、乳母应慎用。应慎用。3其他口服可发生恶心、呕吐、怪味、腹泻，会阴刺激症状。较少见过敏反应如皮疹、血管神经性水肿，以及视神经炎等。氯霉素能抑制肝药酶活性，使双香豆素、苯妥英钠、氯丙嗪、甲磺丁脲等的灭活受抑，t1/2延长，甚至可产生严重毒性。二、氨 基 甙 类氨基甙类(aminoglycosides)主要包括链霉素、新霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素，以及半合成的阿米卡星、奈替米星等。氨基甙类抗生素的基本结构是氨基环醇环与一个或多个氨基糖通过糖甙键与之结合，形成化学性质稳定的复合物。由于结构上的共性，决定了这类抗生素具有一些共同特点。（一）氨基甙类的共同特点【体内过程】为高极性阳离子，水溶性好，性状稳定。药物解离度大，脂溶性小，在胃肠道极少吸收。口服可用于胃肠道消毒，碱性环境中作用强。在分泌液及组织液中的浓度均低，唯有肾皮质及内耳内、外淋巴中浓度高，为引起肾、耳毒性的主要原因。【抗菌作用】庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、奈替米星、庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、奈替米星、异帕米星和阿米卡星主要直接抗需氧革兰氏阴异帕米星和阿米卡星主要直接抗需氧革兰氏阴性杆菌性杆菌对厌氧菌无效对厌氧菌无效卡那霉素和链霉素抗菌谱较窄，故不用于治疗卡那霉素和链霉素抗菌谱较窄，故不用于治疗沙雷菌属及铜绿假单孢菌引起的感染沙雷菌属及铜绿假单孢菌引起的感染对革兰氏阳性细菌作用有限，肺炎链球菌、化对革兰氏阳性细菌作用有限，肺炎链球菌、化脓链球菌高度耐药。脓链球菌高度耐药。尽管单用无活性，但链霉素或庆大霉素若尽管单用无活性，但链霉素或庆大霉素若与青霉素或万古霉素等合用则对链球菌、与青霉素或万古霉素等合用则对链球菌、肠球菌敏感株有效。肠球菌敏感株有效。多数金葡菌和表葡菌体外虽对庆大霉素和多数金葡菌和表葡菌体外虽对庆大霉素和妥布霉素敏感，但很易出现耐药性，不应妥布霉素敏感，但很易出现耐药性，不应用于治疗葡萄球菌感染。用于治疗葡萄球菌感染。【抗菌作用机制】氨基甙类通过革兰氏阴性菌外膜上的微水氨基甙类通过革兰氏阴性菌外膜上的微水孔孔(porin(porin蛋白形成蛋白形成)进入胞周隙，然后经主动进入胞周隙，然后经主动转运入胞质膜转运入胞质膜(内膜内膜)，进入细胞质后，氨基，进入细胞质后，氨基甙类与细菌核糖体结合，干扰细菌蛋白合甙类与细菌核糖体结合，干扰细菌蛋白合成。成。【耐药性】由耐药菌产生的一系列钝化酶能通过磷酰化，腺由耐药菌产生的一系列钝化酶能通过磷酰化，腺苷酰化或乙酰化氨基甙类结构中的羟基或氨基而苷酰化或乙酰化氨基甙类结构中的羟基或氨基而使抗生素失活。这些酶的遗传信息主要通过结合、使抗生素失活。这些酶的遗传信息主要通过结合、作为质粒和耐药转移因子的转移而获得。这些质作为质粒和耐药转移因子的转移而获得。这些质粒广泛传播，已显著地降低了卡那霉素及庆大霉粒广泛传播，已显著地降低了卡那霉素及庆大霉素和妥布霉素的临床应用。素和妥布霉素的临床应用。【耐药性】阿米卡星由于侧链的保护，对这类酶的灭阿米卡星由于侧链的保护，对这类酶的灭活不敏感。亦可由于细菌细胞壁渗透性改活不敏感。亦可由于细菌细胞壁渗透性改变或细胞转运异常，使药物不能进入内而变或细胞转运异常，使药物不能进入内而产生耐药。对链霉素的耐药，系细菌核糖产生耐药。对链霉素的耐药，系细菌核糖体结构的改变，特异性影响链霉素与之结体结构的改变，特异性影响链霉素与之结合，而不影响其他氨基甙类的结合。合，而不影响其他氨基甙类的结合。【不良反应】所有氨基甙类均具有可逆或不可逆的前庭、耳蜗神经和肾毒性。1耳毒性 由于药物在内耳蓄积，可使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。对前庭器的损害如眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调，发生率依次为:新霉素(已少用)卡那霉素链霉素庆大霉素妥布霉素奈替米星。对耳蜗神经的损害表现为耳鸣、听力减退，或耳聋，并可发生于停药数周之后，一旦听力丧失，即使停药也不可能恢复。应注意观察耳鸣、眩晕等早期症状，一旦应注意观察耳鸣、眩晕等早期症状，一旦发现及早停药。发现及早停药。对年老人、肾功能不良患者、使用高剂量对年老人、肾功能不良患者、使用高剂量和和(或或)长疗程者，宜通过血药浓度监测调长疗程者，宜通过血药浓度监测调整剂量。整剂量。孕妇禁用，避免与有耳毒性的高效利尿药孕妇禁用，避免与有耳毒性的高效利尿药合用。合用。2肾毒性由于氨基甙类主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积。可损害肾小管上皮细胞，表现为蛋白尿、管形尿、严重者可致氮质血症及无尿症，因此老年人、肾功能不全者慎用，忌与肾毒性药物合用。绝大部分的肾功能损害是可逆的，但这种损害导致肾排泄药物减弱而增强了耳毒性，应引起足够重视。在常用剂量时，各药肾损害发生率依次为:新霉素卡那霉素妥布霉素链霉素奈替米星。3.神经肌肉阻断作用对神经肌肉传导阻滞，严重者可发生对神经肌肉传导阻滞，严重者可发生肌肉麻痹，甚至呼吸暂停。大多数发作与肌肉麻痹，甚至呼吸暂停。大多数发作与同时使用全身麻醉剂或肌肉松弛剂有关。同时使用全身麻醉剂或肌肉松弛剂有关。氨基甙类能与突触前膜上的钙结合部位结氨基甙类能与突触前膜上的钙结合部位结合，从而阻止乙酰胆碱释放。可用钙剂或合，从而阻止乙酰胆碱释放。可用钙剂或新斯的明等胆碱酯酶抑制剂治疗。新斯的明等胆碱酯酶抑制剂治疗。4过敏反应氨基甙类偶尔也会引起过敏反应，如皮疹，氨基甙类偶尔也会引起过敏反应，如皮疹，血管神经性水肿、发热、剥脱性皮炎、胃血管神经性水肿、发热、剥脱性皮炎、胃炎，也可引起过敏性休克，尤其是链霉素，炎，也可引起过敏性休克，尤其是链霉素，应引起警惕。一旦发生，应静注钙剂及皮应引起警惕。一旦发生，应静注钙剂及皮下或静脉注射肾上腺素等抢救。下或静脉注射肾上腺素等抢救。（二）各种氨基甙类特点及应用链霉素链霉素 目前仅用于某些不常见感染，首选用于治疗鼠疫和兔目前仅用于某些不常见感染，首选用于治疗鼠疫和兔热病。通常与其他抗菌药合用，如细菌性心内膜炎热病。通常与其他抗菌药合用，如细菌性心内膜炎(由由肠球菌、肠球菌、D D组链球菌及各类口腔链球菌引起组链球菌及各类口腔链球菌引起)采用青霉采用青霉素素G G与链霉素治疗有协同效，但现已完全由青霉素与链霉素治疗有协同效，但现已完全由青霉素+庆庆大霉素取代。与其他药物联合还用于结核病早期治疗。大霉素取代。与其他药物联合还用于结核病早期治疗。庆大霉素 gentamicin由于价廉，疗效可靠，用于治疗许多严重的革兰氏阴性杆菌感染，为氨基甙类中的首选药。然而，在一些医院中，微生物耐药性的出现如大多数革兰氏阴性需氧菌等耐药已变为一个严重问题，可能限制其未来应用。庆大霉素庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星和奈替米星可以替换使用，治疗下列大多数感染，但庆大霉素价格相对低，使用经验丰富，故多被选用。最常应用治疗的为铜绿假单孢菌、肠杆菌属、克雷伯菌(肺炎杆菌)及沙雷菌属等引起的泌尿道感染、菌血症，烧伤感染、骨髓炎、肺炎、腹膜炎及中耳炎等。庆大霉素对无并发症的泌尿道感染，一般不选用氨对无并发症的泌尿道感染，一般不选用氨基甙类，一旦致病微生物被分离确定，应基甙类，一旦致病微生物被分离确定，应选用对其敏感的低毒抗菌药。选用对其敏感的低毒抗菌药。对于各类革兰氏阴性细菌引起的肺炎，一对于各类革兰氏阴性细菌引起的肺炎，一般主张与一种般主张与一种-内酰胺类合用，单用氨基内酰胺类合用，单用氨基甙类疗效不佳。甙类疗效不佳。妥布霉素 tobramnycin其抗菌活性、临床应用与药动学特征和庆其抗菌活性、临床应用与药动学特征和庆大霉素相似，但抗铜绿假单孢菌作用较庆大霉素相似，但抗铜绿假单孢菌作用较庆大霉素强大霉素强2424倍。通常与一种抗铜绿假单孢倍。通常与一种抗铜绿假单孢菌青霉素、氨曲南或头孢他啶合用，治疗菌青霉素、氨曲南或头孢他啶合用，治疗铜绿假单孢菌引起的各种感染铜绿假单孢菌引起的各种感染阿米卡星 amikacin为卡那霉素的半合成衍生物，其抗菌谱为为卡那霉素的半合成衍生物，其抗菌谱为本类中最宽者，而且对灭活氨基甙类的酶本类中最宽者，而且对灭活氨基甙类的酶有耐受性。因而广泛用于治疗医院中对庆有耐受性。因而广泛用于治疗医院中对庆大霉素及妥布霉素耐药的革兰氏阴性杆菌大霉素及妥布霉素耐药的革兰氏阴性杆菌感染和大多数需氧革兰氏阴性杆菌感染。感染和大多数需氧革兰氏阴性杆菌感染。并对结核分枝杆菌有效。并对结核分枝杆菌有效。奈替米星 netilmicin药动学特征及剂量与庆大霉素和妥布霉素药动学特征及剂量与庆大霉素和妥布霉素相似，抗需氧革兰氏阴性杆菌谱广，像阿相似，抗需氧革兰氏阴性杆菌谱广，像阿米卡星一样，不被大多数钝化酶失活。可米卡星一样，不被大多数钝化酶失活。可用于治疗敏感的肠杆菌属和其他需氧的革用于治疗敏感的肠杆菌属和其他需氧的革兰氏的性杆菌引起的严重感染，以及除肠兰氏的性杆菌引起的严重感染，以及除肠球菌外的某些庆大霉素耐药菌株所致感染。球菌外的某些庆大霉素耐药菌株所致感染。卡那霉素 kanamycin由于抗菌谱较窄已很少使用。一直与其他由于抗菌谱较窄已很少使用。一直与其他有效药合并用于治疗结核。由于耳、肾毒有效药合并用于治疗结核。由于耳、肾毒性危险性，仅用于治疗对第一线药物均有性危险性，仅用于治疗对第一线药物均有耐药性的多种耐药菌患者。还可口服作为耐药性的多种耐药菌患者。还可口服作为肝昏迷的辅助治疗药。肝昏迷的辅助治疗药。新霉素 neomycin属广谱抗生素，局部使用。一直被广泛用属广谱抗生素，局部使用。一直被广泛用于敏感细菌引起的各种皮肤和粘膜感染，于敏感细菌引起的各种皮肤和粘膜感染，如烧伤、伤口溃疡等。然而，此种治疗并如烧伤、伤口溃疡等。然而，此种治疗并不能根除损伤部位的细菌。口服很少吸收，不能根除损伤部位的细菌。口服很少吸收，毒性小，可用于肠道感染及肠道消毒。新毒性小，可用于肠道感染及肠道消毒。新霉素不能注射给药，因会引起严重的肾、霉素不能注射给药，因会引起严重的肾、耳毒性。耳毒性。大观霉素 spectinomycin由链霉菌所产生的一种氨基环醇类抗生由链霉菌所产生的一种氨基环醇类抗生素，主要对淋球菌有很强的抗菌活性，素，主要对淋球菌有很强的抗菌活性，临床唯一适应证是无并发症的淋病，并临床唯一适应证是无并发症的淋病，并仅用于对第一线药物如青霉素、四环素仅用于对第一线药物如青霉素、四环素等耐药的淋病，或对等耐药的淋病，或对-内酰胺类、喹诺酮内酰胺类、喹诺酮类不能耐受或过敏患者。类不能耐受或过敏患者。三、大环内酯类大环内酯类(macrolides)基本结构系由一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。14元环大环内酯如红霉素及半合成衍生物甲红霉素、罗红霉素，15元环大环内酯如阿齐霉素，16元环大环内酯如麦迪霉素、麦白霉素、吉他霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等。本类药物抗菌作用、抗菌谱、抗菌机制、体内过程等均相似。红霉素的新型半合成衍生物甲红霉素、阿齐霉素等经结构改造后，增加了对酸的稳定性，组织穿透性，并扩大了抗菌谱。提高了抗菌活性，不良反应明显