二甲双胍降糖机制简述.pdf
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1、中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 收稿日期:2023 年 12 月 21 日 作者简介:陈瑞阳(2004),男,汉族,江苏靖江人,本科在读,研究方向为临床。-28-二甲双胍降糖机制简述 陈瑞阳 北京大学医学部,北京 100191 摘要:摘要:二甲双胍是一种安全有效的降糖药物,是治疗 2 型糖尿病的一线药物之一,由于其有效的降糖能力,低廉的成本,以及良好的安全性而被广泛使用。尽管二甲双胍的应用已有数十年的历史,但是目前它降低血糖的作用机制仍然存在一定的争议。本文对有关二甲双胍的作用机制的研究作一综述,回顾当前的研究进展,并展望此方向未来研究的重要性。关键词:关键词:二甲双胍;2 型糖尿病;糖
2、异生;胰岛素抵抗 中图分类号:中图分类号:R977 二甲双胍是一种口服药物,属于双胍类药物,主要用于治疗 2 型糖尿病。二甲双胍被用作治疗 2 型糖尿病已有数十年的历史,在 2018 年版的二甲双胍临床应用共识中称“二甲双胍具有可靠的短期和长期降糖疗效”1,将其推荐为治疗 2 型糖尿病的一线首选和全程用药。然而,二甲双胍的治疗作用背后的机制十分复杂,目前对此仍然不完全清楚。通常认为,二甲双胍的降糖效果主要通过其对肝脏和肠道的作用来实现,包括抑制肝脏的糖异生,减少肠道对葡萄糖的摄取2。同时,也有证据表明二甲双胍能够改善胰岛素抵抗,增强对胰岛素的敏感性3,4,5。本文对有关二甲双胍降糖机制的国内外
3、研究认识与进展作一简要回顾。1 肝脏作用 传统上认为肝脏在二甲双胍对 2 型糖尿病患者的降血糖作用中起核心作用。在隔夜禁食的情况下,肝脏产生的葡萄糖可以占到内源性葡萄糖的 80%,是空腹高血糖发生的一个主要因素。而肝脏正是通过糖异生与糖原的分解两种方式来产生葡萄糖的。二甲双胍可以通过主要涉及抑制糖异生的机制来减少内源性肝葡萄糖的产生,此外,也有研究显示二甲双胍可以抑制肝糖原的分解。1.1 抑制线粒体呼吸复合物 I 许多研究显示二甲双胍能够抑制呼吸链中的复合物,这可能是二甲双胍抑制肝脏糖异生的机制之一。复合物是呼吸链的主要入口,是呼吸链中的第一个酶,名为 NADH-泛醌还原酶,功能是接受来自 N
4、ADH 的电子,并将其转移给泛醌。呼吸链由线粒体内膜中的一系列蛋白复合物组成,负责细胞的大部分能量生产。在呼吸链中,三种膜蛋白建立了质子梯度,并由 ATP合酶利用这种质子梯度产生 ATP。总之,复合物的抑制将导致线粒体呼吸作用的减弱,进而导致 ATP 产生的减少。考虑到糖异生过程中需要大量的 ATP,每合成一个葡萄糖便消耗 6 个 ATP,细胞内 ATP 的减少将会致使糖异生的减弱。另外,除 ATP 产生外,呼吸链抑制的其他后果,如 NAD+:NADH 比值的变化,也可能导致二甲双胍对糖异生的影响。然而,近年也有人对该解释提出质疑,最主要的争论在于线粒体内二甲双胍的浓度。在体外实验中,毫摩尔浓
5、度下二甲双胍对于复合物的抑制效果是公认的,但临床使用中并不能达到这样超药理学的浓度。一方面,有许多研究表明,二甲双胍能够在线粒体中富集,其浓度可以达到细胞外培养基中药物浓度的1000 倍。这是因为二甲双胍携带正电荷,质膜与线粒体膜的膜电位将驱使二甲双胍进入细胞,并随后进入线粒体。另一方面,有研究显示在肝细胞中,二甲双胍将主要分布在细胞质中,而非线粒体内。引起这一争议的原因可能是体外研究中使用的实验模型(例如,完整细胞与分离细胞器)的变化。1.2 AMPK 激活 除了复合物抑制外,二甲双胍另一个抑制肝糖异生的机制被认为是 AMPK 的激活9,15,16。AMPK 即 AMP依赖的蛋白激酶,是脂代
6、谢和糖代谢的主要调控分子之一,在细胞能量稳态调节中起到关键作用。作为细胞能量感受器,AMPK 可对 ATP 低水平做出反应,在其激活后,可对补充细胞 ATP 供应的信号转导通路做出中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-29-正向调控,而对如糖异生、脂质和蛋白质合成等消耗 ATP 的生物合成过程具有负向调控作用。具体而言,二甲双胍通过激活 LKB1-AMPK 通路来抑制肝脏的糖异生。LKB1(肝激酶 B1)是 AMPK 的上游激酶,2005 年的一项研究表明,LKB1 缺失可以抑制二甲双胍在小鼠体内的降糖作用18。二甲双胍激活 LKB1-AMPK 信号通路,从而控制 CREB(cAMP 反应元件
7、结合蛋白)的 CRTC2(转录共激活因子 2)的磷酸化。而 CRTC2 去磷酸化后进入细胞核,与 CREB 以及 CBP(CREB 结合蛋白)形成复合物,促进 G6Pase(葡糖-6-磷酸酶)与 PEPCK(磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶)的转录。而 G6Pase 与 PEPCK是糖异生过程中必需的关键酶。关于AMPK激活在二甲双胍降糖机制中的作用同样存在着争议。需要注意的是,尽管有证据表明二甲双胍确实能够激活 AMPK,但这不足以解释二甲双胍所有的治疗效果。同时,也有研究显示 LKB1 与 AMPK 对于二甲双胍抑制肝糖异生都不是必要的。在 2010 年的一项研究中,对照组、AMPK 与 LKB1
8、缺陷细胞中都观察到了二甲双胍作用下的葡萄糖产生减少,而 G6Pase 与PEPCK 基因的表达却不受影响。该研究认为 ATP 浓度的下降足以解释二甲双胍抑制葡萄糖产生,而不会改变参与糖异生的关键酶的表达。1.3 抑制 GPD2 通过抑制GPD2来抑制糖异生也是二甲双胍可能的作用机制之一。GPD2(线粒体甘油 3-磷酸脱氢酶)是-磷酸甘油穿梭的关键成分,而-磷酸甘油穿梭与苹果酸-天冬氨酸穿梭是细胞中将 NADH 从细胞质转移到线粒体所需的两个穿梭机制。在-磷酸甘油穿梭被抑制后,当然来自甘油的糖异生会减少。同时,细胞质中的 NADH 不能顺利进入线粒体,使得胞质氧化还原电位(NADH:NAD)增加
9、,进而阻碍了来自乳糖的糖异生。该机制预测二甲双胍仅仅能够抑制乳酸和甘油为底物的糖异生过程,而其它底物(如丙酮酸)的糖异生则不受影响。这种底物特异性将此机制与其它二甲双胍抑制肝糖异生的可能机制区分开来,并得到了先前其它研究的支持。然而,该假说同样受到相当的质疑。一方面,-磷酸甘油穿梭是脑和骨骼肌细胞将细胞质NADH运入线粒体呼吸链的途径,而在肝细胞中主要的机制是苹果酸-天冬氨酸穿梭。另一方面,苹果酸-天冬氨酸穿梭的代偿可能使得仅抑制-磷酸甘油穿梭不足以对糖异生过程产生持续性的影响。此外,2019 年的一项研究显示,二甲双胍对于胞质 NADH 与 NAD 之比的作用是双相的,即在低浓度时使得 NA
10、DH:NAD 增加,而在高浓度时使 NADH:NAD 降低。这表明二甲双胍抑制糖异生可能是通过非氧化还原依赖机制的。2 肠道作用 尽管研究者们普遍认为二甲双胍的降糖效果主要归因于该药物对肝脏的作用,但也有相当的证据表明,肠道也可能是二甲双胍的主要靶器官,二甲双胍同样可能通过对肠道的作用影响糖代谢2。关于二甲双胍肠道作用的机制同样存在多种假说,包括升高 GLP-1 浓度、影响肠-脑神经轴以及通过肠道菌群等。2.1 增加 GLP-1 浓度 二甲双胍已被证实可增加 GLP-1 的血浆浓度,这可能是其肠道介导的降糖作用的机制之一。GLP-1 即胰高血糖素样肽-1,它是影响糖代谢的关键内源性分泌物,近年
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