bpd发病机理新观点.pptx

BPD的定义的定义(NIH-Konsensus 2001)轻度轻度生后生后28天需要氧天需要氧,纠正正胎龄纠正正胎龄36周周停氧停氧*中度中度36周时需氧浓度周时需氧浓度30%*重度重度纠正胎龄纠正胎龄36周需氧浓度周需氧浓度30%和或机和或机械通气或械通气或CPAPAm J Respir Crit Care Med 2001;163:1723-29“对新生儿、小儿肺病、小儿危重病和儿内科对新生儿、小儿肺病、小儿危重病和儿内科医生来说，治疗已发生支气管肺发育不良的医生来说，治疗已发生支气管肺发育不良的婴儿仍然是一个常见、棘手和费用昂贵的临婴儿仍然是一个常见、棘手和费用昂贵的临床问题床问题”(Hazinski 2000)支气管肺发育不良支气管肺发育不良(BPD)仍然是个很大仍然是个很大的问题，特别是出生体重低于的问题，特别是出生体重低于750克的早产克的早产儿。高达儿。高达50%的患儿在纠正胎龄的患儿在纠正胎龄36周时仍依周时仍依赖氧气，一半的患儿需要携氧回家。赖氧气，一半的患儿需要携氧回家。传统传统BPD组织病理表现为严重气道损伤组织病理表现为严重气道损伤肺节段性过度膨胀及纤维化改变肺节段性过度膨胀及纤维化改变新型新型BPD体积大而且成熟的肺泡数目减少体积大而且成熟的肺泡数目减少(肺泡发育不良肺泡发育不良)毛细血管变形、减少毛细血管变形、减少数目不定的间质纤维增生数目不定的间质纤维增生Coalson,Semin Neonatol 2003传统的传统的BPD危险因素危险因素肺发育不成熟肺发育不成熟RDS严重程度严重程度氧暴露氧暴露气压伤气压伤/容量伤容量伤经典型经典型BPD常见于胎龄常见于胎龄30周周以上的早产儿，继发于以上的早产儿，继发于RDS和和高吸气峰压通气。高吸气峰压通气。肺组织的破肺组织的破坏和纤维化是这种经典型坏和纤维化是这种经典型BPD的特征的特征新型新型BPD多见于胎龄多见于胎龄26周以下周以下早产儿，它以肺发育阻滞和肺泡化早产儿，它以肺发育阻滞和肺泡化简单为特征。简单为特征。这些婴儿在宫外环境这些婴儿在宫外环境中肺发育仍处于肺小管期。早产和中肺发育仍处于肺小管期。早产和发育滞后是主要的危险因素，但是发育滞后是主要的危险因素，但是败血症、绒毛膜炎、液量超负荷败血症、绒毛膜炎、液量超负荷(PDA)和和RDS(机械通气损伤机械通气损伤)也有也有助于助于BPD的发生。的发生。新型新型BPD 肺的发育肺的发育 Alveolarisation “微血管成熟微血管成熟“出生出生 3年年 Post 2003BPD等于肺发育等于肺发育的阻滞和或肺泡的阻滞和或肺泡“简单化简单化”Coalson 2000Polin,Fox,Abman 2004囊泡化的调节囊泡化的调节正作用正作用血管内皮生长因子血管内皮生长因子神经纤毛蛋白神经纤毛蛋白神经纤毛蛋白神经纤毛蛋白血小板衍生的生长因子血小板衍生的生长因子A维甲酸维甲酸维甲酸维甲酸雌激素雌激素雌激素雌激素甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子营养营养副作用副作用糖皮质激素糖皮质激素氧疗氧疗炎症炎症BPD的发生率的发生率 Bancalari 200019952000年在年在UM/JMC住院的新生儿住院的新生儿BPD发生率及存活率，发生率及存活率，BPD定义为定义为生后需用氧在生后需用氧在28天以上天以上(n=1266院内出生婴儿院内出生婴儿;BW500-1000g).Bancalari E et al,Semin Neonatol,2003 500-599600-699700-799800-899900-1000 1001-1250 1251-1500出生体重出生体重(g)0%20%40%60%80%100%BPDAliveat28daysDied28daysNorthway et al,NEJM 199024%69%83%17%31%8%44%24%BPD(n=25)“配对对照组配对对照组(n=26)对照组对照组(n=53)正常正常激发实验阳性激发实验阳性可逆性气道阻塞可逆性气道阻塞不可逆气道阻塞不可逆气道阻塞BPD患儿至成年期预后患儿至成年期预后宫内细胞因子暴露宫内细胞因子暴露全身胎儿炎症反应全身胎儿炎症反应脐血脐血IL-6浓度升高浓度升高Yoon et al,Am J Obstet Gynecol,1999TNF-a aIL-1IL-8胎儿肺胎儿肺 未成熟的肺未成熟的肺 BPD机械通气机械通气氧疗氧疗感染感染PDA液体过多液体过多营养不良营养不良激素抗生素压力生长因子表面活性物质INSURECPAP允许性高碳酸血症HFOV、NO消炎痛早期使用激素氧疗营养维生素A，硒，肌醇抗氧化物（SOD）利尿剂茶碱晚期激素吸入激素支气管扩张剂第一个打击第一个打击第二个打击第二个打击遗传学遗传学绒毛膜炎绒毛膜炎绒毛膜炎绒毛膜炎-胎儿暴露于细胞因胎儿暴露于细胞因子子+复苏复苏+氧毒性氧毒性+机械通气机械通气+肺部肺部/全身感染全身感染+PDA肺炎症反应肺炎症反应异常损伤修复异常损伤修复肺泡化和血管发育受阻肺泡化和血管发育受阻新型新型BPD系列的系列的肺损伤肺损伤出生前出生前出生后出生后发生发生BPD的危险因素的危险因素氧毒性氧毒性:BPD的危险因素的危险因素吸入气中的高氧浓度吸入气中的高氧浓度:直接对支气管肺泡结构有毒性作用直接对支气管肺泡结构有毒性作用机制机制诱发肺炎症反应诱发肺炎症反应产生毒性氧自由基产生毒性氧自由基保护性抗蛋白酶氧化失活保护性抗蛋白酶氧化失活脂质过氧化反应脂质过氧化反应胎儿血中的胎儿血中的pH和和pO2meanrangepH7.337.317.35pOpO22(mmHg)(mmHg)24.524.520.2 28.520.2 28.5Nicolini et al,Lancet 1990 氧饱和度目标范围氧饱和度目标范围与与阈值阈值ROP50%40%30%20%10%0%70%80%90%100%氧饱和度允许变化范围氧饱和度允许变化范围发生阈值发生阈值ROP的比例的比例中位数中位数和和95%可信区间）可信区间）Modified figure,Tin W,Milligan DWA,Pennefather PM,Hey E ArchDisChild 2001胎龄小于胎龄小于28w婴儿的脉搏氧婴儿的脉搏氧,重度视网膜病变重度视网膜病变,以及以及1岁时的转归岁时的转归方法方法:观察性研究观察性研究(n=295)北英格兰北英格兰(1990-94)GA28wks存活至存活至1岁岁 v机械通气仍旧机械通气比例(%)机械通气时间机械通气时间(w)1007550251 2 3 4 5 6 7 8 9 1088-98%,mean27d 70-90%,mean14d氧氧饱和度报警界限饱和度报警界限TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001 仍旧需要仍旧需要氧疗的比例氧疗的比例 02(%)88-98%,mean78d70-90%,mean44d氧疗时间氧疗时间(w)1007550250 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24v氧疗氧疗氧饱和度氧饱和度报警界限报警界限TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001氧饱和度氧饱和度70-90%v88-98%研究者的结论研究者的结论:尽量保持氧饱和度在正常尽量保持氧饱和度在正常“生理水平生理水平”对于胎龄小于对于胎龄小于28周的早产儿弊大于益周的早产儿弊大于益 需要随机对照临床试验需要随机对照临床试验TinWetal,ArchDisChild2001氧疗氧疗ELBW患儿患儿SaO2水平与结局的关系水平与结局的关系-7个中心的调查个中心的调查目标目标SaO295%n=74276%p0.00153%p0.00129%p0.00112%p0.001SunetalPediatrResA2002*oxygen requiremnt at 36 weeks of postconceptional ageBOOST试验试验,双盲多中心双盲多中心RCT目标氧饱和度的作用目标氧饱和度的作用胎龄胎龄30w婴儿在纠正胎龄婴儿在纠正胎龄32周时仍需氧疗周时仍需氧疗不良结局发生率不良结局发生率Askie,Henderson-Smartetal,NEJM20039194%9598%p-value结局结局n=178 n=180发育异常发育异常24%23%NS氧疗天数氧疗天数17.540.00.001SaO2纠正胎龄纠正胎龄36周仍需氧疗周仍需氧疗46%64%0.001家庭氧疗家庭氧疗17%30%92%:增加增加VLBW患儿发生患儿发生ROP和和BPD危险危险目前推荐目前推荐-生后最初数周生后最初数周SaO285-92%-避免避免SaO2波动波动PDA对肺功能的急性作用和结果对肺功能的急性作用和结果 增加肺血流和肺容量增加肺血流和肺容量 肺水肿肺水肿出血出血 表面活性物质失活表面活性物质失活 顺应性下降顺应性下降 气道阻力增加气道阻力增加 炎症反应增加炎症反应增加 肺功能恶化肺功能恶化:提高呼吸机参数提高呼吸机参数BPDGonzlezAetal,JPediatr1996PDA+感染感染PDA感染感染重度重度RDS出生体重出生体重0.11.01030100BPD危险因素危险因素OddsRatios&95%CIPDA持续时间和重度持续时间和重度BPD的发生率的发生率(O236weeksPMA)*p0.05vsnoPDA+7daysShenai,Pediatrics1999;Spearsetal,AmJClinNutr2004维生素维生素A与与BPD维生素维生素A参与参与调节肺生长调节肺生长肺泡分隔肺泡分隔表面活性物质产生表面活性物质产生呼吸道损伤后上皮的整和和修复呼吸道损伤后上皮的整和和修复VLBW中中 血清血清VitA浓度低浓度低发生发生BPD的危险因素的危险因素Tysonetal,NEJM1999ELBW患儿维生素患儿维生素A补充补充生后最初生后最初28天内肌注天内肌注VitA5000iU每周每周3次次 减少减少VitA缺乏的生物化学表现缺乏的生物化学表现 轻微降低轻微降低BPD发生风险发生风险结局结局VitA组组 对照组对照组 RR(CI)p-valuen=405n=402BPD*55%62%0.890.03(0.8-0.99)*36 wks pmaAmbalavanan,Kennedy,Tyson,Carlo1JPediatr20042Pediatrcs2005vitA补充疗法的调查补充疗法的调查:临床实践与证据一致吗临床实践与证据一致吗?仅仅20%以下的以下的III级级NICU中在应用中在应用VitA补充补充美国大多数新生儿学家认为补充美国大多数新生儿学家认为补充VitA的作的作用很小或未被证实用很小或未被证实1没有长期的益处没有长期的益处2吸入吸入NO(NO)治疗治疗BPD?可能的治疗作用可能的治疗作用:改善气体交换改善气体交换,FiO2 肺动脉压肺动脉压 抗炎及抗氧化作用抗炎及抗氧化作用 表面活性物质的保护作用表面活性物质的保护作用 保护及促进发育中肺的血管生成及肺泡化保护及促进发育中肺的血管生成及肺泡化吸入吸入NO(iNO)治疗早产儿呼吸衰竭治疗早产儿呼吸衰竭CochraneDatabaseofSystematicReviews2006主要结果主要结果7个随机对照试验个随机对照试验iNO对死亡率及对死亡率及BPD发生无显著作用发生无显著作用结论结论现有的证据不支持吸入现有的证据不支持吸入NO治疗早产儿呼吸衰竭治疗早产儿呼吸衰竭Barrington,Finer,CochraneDatabaseofSystRev2006用低用低SaO2,FiO2减少机械通气减少机械通气,减少吸引减少吸引,尽早拔管尽早拔管尽早应用尽早应用PS关闭关闭PDA:PDA持续开放和延迟关闭可增加持续开放和延迟关闭可增加BPD风险风险策略策略策略策略如何减轻气道和肺组织的炎症如何减轻气道和肺组织的炎症如何减轻气道和肺组织的炎症如何减轻气道和肺组织的炎症Thomas,Speer,J Perinatol 2007,Neonatology 2008;Geary et al,Pediatrics 2008;Birenbaum et al,Pediatrics 2009正确处理败血症和肺部感染正确处理败血症和肺部感染早期给予营养支持，补充氨基酸早期给予营养支持，补充氨基酸咖啡因咖啡因维生素维生素A地塞米松和其它糖皮质激素目前不被推荐用地塞米松和其它糖皮质激素目前不被推荐用于预防于预防BPD策略策略策略策略如何减轻气道和肺组织的炎症如何减轻气道和肺组织的炎症如何减轻气道和肺组织的炎症如何减轻气道和肺组织的炎症Thomas,Speer,J Perinatol 2007,Neonatology 2008;Geary et al,Pediatrics 2008;Birenbaum et al,Pediatrics 2009没有没有BPD(单独单独)的病因治疗的病因治疗 多因素起源多因素起源BPD的治疗的治疗预防预防治疗治疗 皮质内固醇皮质内固醇 抗生素抗生素.表面活性物质表面活性物质INSURECPAP允许性高碳酸血症允许性高碳酸血症HFOV、NO消炎痛消炎痛早期使用激素早期使用激素抗生素（解脲）抗生素（解脲）氧疗氧疗营养营养疫苗疫苗咖啡因咖啡因维生素维生素A，硒，肌醇，硒，肌醇抗氧化物（抗氧化物（SOD）利尿剂利尿剂茶碱茶碱晚期激素晚期激素吸入激素吸入激素支气管扩张剂支气管扩张剂AAP推荐当使用激素只有有限的短期利益，缺乏长当使用激素只有有限的短期利益，缺乏长远利益，有严重并发症，极低出生体重儿不建议远利益，有严重并发症，极低出生体重儿不建议常规全身使用地塞米松预防或治疗慢性肺部疾病常规全身使用地塞米松预防或治疗慢性肺部疾病Pediatrics2002;109:330-337避免极低出生体重儿机械通气避免极低出生体重儿机械通气(AMV-study)BPD的治疗很棘手，而且疗的治疗很棘手，而且疗效甚微，所以预防比较可行。表面效甚微，所以预防比较可行。表面活性物质总体上并没有降低活性物质总体上并没有降低BPD的的发病率，也许因为它提高了早产儿发病率，也许因为它提高了早产儿的总体存活率，而这些婴儿将会发的总体存活率，而这些婴儿将会发展成展成BPD。但是机械通气诱导的肺。但是机械通气诱导的肺损伤，在损伤，在BPD的发病机理中发挥重的发病机理中发挥重要的作用。要的作用。20年前已经报导那些倾向使用年前已经报导那些倾向使用CPAP而不是机械通气和（或）允许性而不是机械通气和（或）允许性高碳酸血症的中心高碳酸血症的中心BPD发生率比较低。发生率比较低。但是，目前还没有大的随机对照试验但是，目前还没有大的随机对照试验的结论性证据。在产房使用的结论性证据。在产房使用CPAP或或NIPPV避免插管和机械通气、雾化吸避免插管和机械通气、雾化吸入表面活性物质、经临时插管入表面活性物质、经临时插管(INSURE)或在鼻或在鼻CPAP或鼻或鼻IPPV自主自主呼吸通气时经胃管应用表面活性物质，呼吸通气时经胃管应用表面活性物质，是当前随机对照试验的热点问题。是当前随机对照试验的热点问题。新型新型BPD-存活的代价？存活的代价？BPD进展？进展？BPD的现状的现状重度重度BPD患儿经常还有其它的并发症，患儿经常还有其它的并发症，最终也会遗留神经系统后遗症。最终也会遗留神经系统后遗症。BPD患儿不仅在住院期间而且在家中同样需患儿不仅在住院期间而且在家中同样需要特殊的护理，要特殊的护理，BPD婴儿的长期护理需要更多的知识婴儿的长期护理需要更多的知识（和资源）（和资源）BPD的将来的将来新的研究进展新的研究进展谢谢大家谢谢大家