BDNF的分子机制及其在脑卒中的作用研究进展.pdf
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1、中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 收稿日期:2023 年 12 月 21 日 作者简介:刘俊杰(1996),女,汉族,山西晋中人,新疆医科大学第二附属医院,硕士研究生,研究方向为临床生物化学。-192-BDNF 的分子机制及其在脑卒中的作用研究进展 刘俊杰1 于聪慧1 李 辉2(通讯作者)居来提阿扎提1 1.新疆医科大学第二附属医院,新疆 乌鲁木齐 830000 2.新疆医科大学第一附属医院医学检验中心,新疆 乌鲁木齐 830000 摘要:摘要:脑卒中是我国导致死亡、身体残疾和认知功能障碍的主要原因,兼备高死亡率、高致残率,随着血管危险因素的负担日益加重和人口老龄化,其发病率也随之增加。及
2、时鉴定和监测在卒中自然过程中存在的生物标志物将有助于卒中的诊断、预后和治疗策略的制定,提高患者生存、恢复独立和无症状的概率。脑源性神经营养因子(BDNF)是神经营养因子家族的一员,在中枢神经系统中发挥多效作用。对 BDNF 及其通路在脑卒中相关研究的现状和未来研究方向进行综述,重点介绍 BDNF 的分子机制和信号级联及其在脑卒中发病、进展和治疗及预后中的潜在作用,为寻找新的诊治方法提供新思路。关键词:关键词:脑卒中;BDNF;BDNF-trkB 通路;治疗方法 中图分类号:中图分类号:R277 0 引言 脑卒中是世界范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一,是一种破坏性的脑血管疾病,主要由于给大
3、脑输送氧气和营养物质的血管破裂或被血栓栓塞导致。根据其病理生理可分为缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke,CIS)及出血性脑卒中,其中 CIS 约占 80%左右。目前,静脉溶栓和机械血栓切除术仍然是缺血后恢复脑血流的主要治疗方法1,FDA 批准用于CIS 急性期的药物仍是组织纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator,tPA),但因其使用时间窗窄,仅 10%的患者适用。此外,脑损伤并不局限于核心缺血区,缺血半影区受到相关促凋亡和促炎因子的影响,进一步导致神经元死亡。除缺血外,再灌注还通过炎症和氧化应激等多种机制诱导脑损伤2。需要深入研究发
4、病机制来寻找新的预防及治疗方法。脑源性神经营养因(BDNF)是一种碱性蛋白质,最早被发现可以支持鸡胚背根神经节的存活和生长。它在神经元和神经胶质的细胞体中合成并存在于整个大脑中,其中海马和皮层的表达量最高。研究证实,BDNF 及其相关信号通路在神经系统功能和病理中的重要性,并且也是开发治疗神经系统疾病的药物的关键分子靶点。目前,BDNF 的存在和活性的多样性在脑卒中的发病、进展和治疗中的潜在作用得到广泛的研究,对此研究现状做一综述。1 BDNF 分子机制和信号级联 1.1 mBDNF 与 proBDNF 人脑中存在两种形式的BDNF,BDNF前体(proBDNF)和成熟 BDNF(mBDNF)
5、。BDNF 首先在内质网中被翻译成proBDNF,而 mBDNF 由 proBDNF 转化而来,proBDNF 经过切割并在细胞内或细胞外剥离原结构域,裂解成mBDNF3。BDNF 通过突触前和突触后终端释放,以活动依赖的方式作为 proBDNF 和 mBDNF 的混合物释放。两种类型的 BDNF 保持着动态平衡,它们之间的比例在大脑发育的特定阶段和区域之间有所不同。proBDNF 在大脑发育的早期阶段以较高的浓度存在,而 mBDNF 在成熟阶段占主导地位。因此,早期发育过程中 proBDNF与 mBDNF 的比例被认为是调节脑功能的重要因素4。相比之下,mBDNF 在成熟后的神经保护和突触可
6、塑性中起着至关重要的作用。1.2 BDNF 的信号级联 BDNF 主要与原肌球蛋白受体激酶 B(TrkB)和 p75神经营养素受体p75(NTR)两种质膜受体结合来激活下游信号级联起作用,由于 mBDNF 与 proBDNF 与两种受体的亲和力不同,在调节神经元活动发生中发挥相反的作用5。TrkB 位于胶质细胞、神经元细胞体、突触前终末和树突突触后特化位点上,其在质膜上的表达是动态的,可以通过兴奋性突触活动,特别是高频刺激而增强。在中枢神经系统中,mBDNF 对 TrkB 受中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-193-体具有高亲和力,参与突触可塑性、树突分支、抑制性和兴奋性神经递质的调节以及
7、神经元生长,而proBDNF 更倾向于与 p75 神经营养因子受体结合,在神经元凋亡中起作用并促进突触长期抑制。BDNF 对 TrkB的激活主要触发了以下几个对神经元功能和存活重要的下游通路:蛋白激酶 C(PKC)、磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B(PI3K/AKT)、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号相关激酶(MAPK/ERK)和 Ras 同源(Rho)基因家族 通 路 的 鸟 苷 三 磷 酸 水 解 酶(GTP-ases)6。BDNF/TrkB/PKC 信号对于突触功能和维持至关重要,它将突触前和突触后活动联系起来,以维持神经肌肉功能,这可能受到神经肌肉活动减少的影响,如发生神经肌肉疾病。B
8、DNF/TrkB/PI3K/Akt 通路具有抗凋亡作用并抑制自噬,同时还对突触可塑性和记忆以及海马神 经 元 的 树 突 生 长 和 分 支 至 关 重 要。BDNF/TrkB/GTP-ases 通路促进肌动蛋白和微管合成,导致神经元纤维生长。BDNF/TrkB 通过促进突触整合来支持记忆形成和维持,进而在突触长期增强中起关键作用,它还通过促进细胞存活和增殖来增加神经发生。而 BDNF 与 p75NTR 结合可能促进细胞凋亡并加速病理过程。据报道,p75NTR 在大脑中表达的增加可以降低上述 BDNF 的神经保护作用,并且在某些脑功能下降的病理条件下,p75NTR的表达显著增加。这表明当p75
9、NTR高度表达时,BDNF 被结合或减少,导致 TrkB 的竞争性抑制。此外,p75NTR 可以促进损伤后的细胞凋亡,以消除受损细胞,最大限度地减少炎症,并保持细胞的合适环境。p75NTR 的详细作用仍有待未来发现。2 脑卒中的发病机制 在脑缺血的情况下,梗死周围区域的氧气和葡萄糖的供应急剧减少,导致 atp 依赖性泵失效和离子失衡,细胞膜去极化以及通透性增加,导致谷氨酸受体的激活以及兴奋性神经递质的释放,Ca2+和 Na+通过激活的谷氨酸受体离子通道流入导致细胞质离子过载,脂质过氧化物酶、蛋白酶和磷脂酶被激活。高水平的Ca2+、Na+和 ADP 导致氧自由基的产生和线粒体通透性过渡孔的打开,
10、引发细胞凋亡级联反应。最终,小胶质细胞激活,促炎细胞因子释放,免疫细胞通过受损的血脑屏障浸润,从而产生免疫反应7。当长时间缺血后脑血供恢复时,局部炎症和活性氧过多会引起继发性脑损伤和神经元细胞死亡,从而导致脑缺血再灌注损伤(IschemiaReperfusion Injury,I/R),主要表现为细胞凋亡、坏死和自噬。细胞死亡类型与缺血时间、有氧程度和残余血流量有关。中度脑 I/R 损伤可能引起细胞自噬并激活恢复系统以维持生存,而重度脑 I/R 损伤可能主要激活凋亡和坏死途径。此外,缺血核心区神经元以坏死为主,缺血半暗区神经元以凋亡为主8。在脑出血的情况下,除了上述氧气和葡萄糖供应不足引发的病
11、理过程,血管破裂导致有害成分的进入,包括核酸、蛋白质和脂质,以及补体系统、免疫球蛋白及促炎物质等。此外,红细胞溶解后释放的血红蛋白降解为血红素和铁,进一步产生自由基,导致持续的继发性损伤。3 BDNF 及其通路与脑卒中的治疗 BDNF 在中枢神经系统的发育和功能中起着重要作用,它广泛参与突触成熟、突触可塑性、神经突生长和树突化以及正常认知功能的维持,BDNF 功能障碍与神经退行性疾病、精神疾病及急性脑损伤等多种中枢神经系统疾病的进展有关9。这使得 BDNF 成为神经系统疾病治疗策略新方向的良好候选者。在急性卒中,低BDNF水平与美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分较差、梗死面积较大和长
12、期功能预后较差相关10。研究发现,调节内源性 BDNF 的生成可以缓解中风后的脑损伤,增加外源性 BDNF 可以减少由局部缺血引起的梗死大小,保护神经元,以及促进神经元存活和分化11。BDNF 通过改善神经元可塑性和增加乙酰胆碱酯酶活性来改善认知功能。此外,BDNF 支持 5-羟基色胺(5-HT)和多巴胺(DA)神经元的发育,分化,生长和再生,并且还促进神经递质的产生和释放并改善神经功能。这些结果表明,BDNF 信号通路的调节有可能治疗中风后的脑损伤。BDNF 相关的中风治疗,包括激素和神经递质靶向化合物的施用、干细胞移植、相关基因的调节等,取得了一些积极的效果。3.1 BDNF 与性激素及抗
13、氧化剂 有 研 究 表 明 性 激 素 和 抗 氧 化 剂 可 能 通 过BDNF/TrkB/PI3K/Akt 和 BDNF/TrkB/MAPK/ERK 通路保护神经元免于凋亡。在大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠模型中,脑卒中后给药黄体酮可通过 PI3K/Akt 通路增加 BDNF 表达,减轻细胞凋亡,减少神经元损伤。黄体酮和维生素 D 联合治疗可通过增加 b 细胞白血病/淋巴瘤 2 表达,并通过 BDNF/TrkB/MAPK/ERK 通路抑制中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-194-caspase-3 切割,从而保护神经元细胞免受 I/R 诱导的凋亡。抗氧化剂也被发现能够保护神经元免受 I
14、/R 诱导的凋亡。血红素氧化酶-1(HO-1)是细胞中催化血红素氧化降解和维持氧化还原稳态的关键酶,在缺血性中风治疗过程中,黄体酮和维生素 D 可以上调 HO-1。此外,缺血前海马 CA1 区 HO-1 的过表达可显著保护脑免受I/R 损伤,进而减少细胞凋亡。同样,在 I/R 后 1 小时给予葛根中提取的天然异黄酮葛根素,可以刺激星形胶质细胞中 BDNF 的表达。此外,有研究表明,在大鼠MCAO 模型中,睾酮治疗提高了大鼠血清和脑中 BDNF水平,通过激活 BDNF-TrkB 通路,促进神经发生和神经突生长,进而显著促进其功能恢复。3.2 BDNF 与脑卒中相关 mirna 及细胞治疗 关于
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