免疫调节异常引起的.pptx
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1、 崔玉芳崔玉芳 放射与辐射医学研究所放射与辐射医学研究所 免疫学研究室免疫学研究室免疫调节异常引起的免疫调节异常引起的 免疫性疾病免疫性疾病 第一节第一节 自身免疫病自身免疫病 第二节第二节 Th1/Th2Th1/Th2与抗肿瘤免疫与抗肿瘤免疫 第三节第三节 Th1/Th2Th1/Th2与与I I型糖尿病型糖尿病 第四节第四节 Th1/Th2Th1/Th2甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进 第五节第五节 Th1/Th2Th1/Th2与与HVGRHVGR和和GVHRGVHR 第六节第六节 Th1/Th2Th1/Th2与炎症性肠病与炎症性肠病 第七节第七节 问题与展望问题与展望免免 疫疫 性性 疾疾 病
2、病 一、自身免疫病(一、自身免疫病(ADAD)(一)概述:(一)概述:免疫耐受性免疫耐受性(immunological tolerance):机体对抗原刺激表现为特异性机体对抗原刺激表现为特异性“免疫不应答免疫不应答”的现象,的现象,称为自身免疫耐受。称为自身免疫耐受。一旦这种机制失调则导致免疫系统对自身成一旦这种机制失调则导致免疫系统对自身成分发生反应,产生自身抗体和致敏淋巴细胞,称分发生反应,产生自身抗体和致敏淋巴细胞,称为自身免疫。自身免疫并不一定引起自身免疫病为自身免疫。自身免疫并不一定引起自身免疫病,只有当自身免疫出现质和量的异常,自身抗体,只有当自身免疫出现质和量的异常,自身抗体或
3、致敏淋巴细胞攻击自身靶抗原和组织,进而导或致敏淋巴细胞攻击自身靶抗原和组织,进而导致病理改变和功能障碍时,才称为自身免疫病致病理改变和功能障碍时,才称为自身免疫病(autoimmune disease,ADautoimmune disease,AD)。)。(1 1)患者血中可测到高效价的自身抗体)患者血中可测到高效价的自身抗体 和对自身组织成分起反应的致敏淋和对自身组织成分起反应的致敏淋 巴细胞;巴细胞;(2 2)造成自身靶细胞或靶组织病理性损)造成自身靶细胞或靶组织病理性损 伤和功能障碍;伤和功能障碍;(3 3)在动物实验中可复制出相似的病理)在动物实验中可复制出相似的病理 模型,并可被动转
4、移;模型,并可被动转移;(4 4)呈反复发作和慢性迁延性并有一定)呈反复发作和慢性迁延性并有一定 遗传倾向。遗传倾向。(二)(二)AD AD 的四大特征:的四大特征:(三)常见(三)常见(三)常见(三)常见ADADADAD的分类的分类的分类的分类类别类别类别类别 疾病名称疾病名称疾病名称疾病名称 自身抗原自身抗原自身抗原自身抗原 器官器官器官器官 慢性淋巴细胞性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎 甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白和特异性特异性特异性特异性 微粒体微粒体微粒体微粒体 型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 胰岛胰岛胰岛胰岛
5、细胞细胞细胞细胞 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎 结肠上皮细胞结肠上皮细胞结肠上皮细胞结肠上皮细胞 重症肌无力重症肌无力重症肌无力重症肌无力 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 小胆管上皮细胞小胆管上皮细胞小胆管上皮细胞小胆管上皮细胞 慢性萎缩性胃炎慢性萎缩性胃炎慢性萎缩性胃炎慢性萎缩性胃炎 胃壁细胞胃壁细胞胃壁细胞胃壁细胞 甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进症 TSHTSHTSHTSH受体受体受体受体 自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫
6、血自身免疫性溶血性贫血 红细胞红细胞红细胞红细胞非器官非器官非器官非器官 类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎类风湿性关节炎 变性变性变性变性IgGIgGIgGIgG特异性特异性特异性特异性 系统性红班狼疮系统性红班狼疮系统性红班狼疮系统性红班狼疮 核核核核DNA,DNA,DNA,DNA,细胞浆成分细胞浆成分细胞浆成分细胞浆成分(四)(四)(四)(四)ADADADAD的发病机制的发病机制的发病机制的发病机制 较复杂,根本原因是自较复杂,根本原因是自较复杂,根本原因是自较复杂,根本原因是自身免疫耐受性破坏,发身免疫耐受性破坏,发身免疫耐受性破坏,发身免疫耐受性破坏,发生持久和过度的免疫应生
7、持久和过度的免疫应生持久和过度的免疫应生持久和过度的免疫应答导致疾病的发生。目答导致疾病的发生。目答导致疾病的发生。目答导致疾病的发生。目前证实,前证实,前证实,前证实,Th1/Th2Th1/Th2免疫平免疫平免疫平免疫平衡在该病的发病机制中衡在该病的发病机制中衡在该病的发病机制中衡在该病的发病机制中起重要作用起重要作用起重要作用起重要作用,对大多数,对大多数,对大多数,对大多数ADAD而言,都有一个共同而言,都有一个共同而言,都有一个共同而言,都有一个共同的关键步骤,即的关键步骤,即的关键步骤,即的关键步骤,即自身反自身反自身反自身反应辅助性应辅助性应辅助性应辅助性T T细胞活化细胞活化细胞
8、活化细胞活化(mobilization of self mobilization of self reactive helper T cellreactive helper T cell)。触发机制触发机制触发机制触发机制 隐蔽或隔绝抗原,基因缺失,未知抗原隐蔽或隔绝抗原,基因缺失,未知抗原隐蔽或隔绝抗原,基因缺失,未知抗原隐蔽或隔绝抗原,基因缺失,未知抗原 促使自身反应辅助性促使自身反应辅助性促使自身反应辅助性促使自身反应辅助性T T细胞活化细胞活化细胞活化细胞活化 效应机制效应机制效应机制效应机制 Th1Th1型细胞因子型细胞因子型细胞因子型细胞因子 Th2Th2型细胞因子型细胞因子型细胞
9、因子型细胞因子 (IL-2IL-2,IFN-IFN-)(IL-4IL-4,5 5,1010)细胞免疫反应细胞免疫反应细胞免疫反应细胞免疫反应 体液免疫反应体液免疫反应体液免疫反应体液免疫反应 (自身抗体)(自身抗体)(自身抗体)(自身抗体)(1 1)激活的细胞毒)激活的细胞毒)激活的细胞毒)激活的细胞毒T T细胞细胞细胞细胞 (1 1)溶解和吞噬)溶解和吞噬)溶解和吞噬)溶解和吞噬 (2 2)激活的巨噬细胞)激活的巨噬细胞)激活的巨噬细胞)激活的巨噬细胞 (2 2)免疫复合物)免疫复合物)免疫复合物)免疫复合物 (3 3)肿瘤坏死因子)肿瘤坏死因子)肿瘤坏死因子)肿瘤坏死因子-,(3 3)AD
10、CCADCC作用;作用;作用;作用;抗受体作用抗受体作用抗受体作用抗受体作用 Fig.1 Fig.1 自身免疫病的触发和效应机制自身免疫病的触发和效应机制自身免疫病的触发和效应机制自身免疫病的触发和效应机制Th1Th1型疾病:型疾病:甲状腺炎、甲状腺炎、型糖尿病型糖尿病发病机制:发病机制:涉及巨噬细胞的激活、细胞毒涉及巨噬细胞的激活、细胞毒T T细胞的生成细胞的生成以及释放可引起细胞损伤的介质如以及释放可引起细胞损伤的介质如TNF-TNF-,。Th2Th2型疾病:型疾病:血液病、狼疮样疾病血液病、狼疮样疾病发病机制:发病机制:为自身抗体与靶细胞结合,通过为自身抗体与靶细胞结合,通过介导补体介导
11、补体的溶解作用,或通过调理作用促进细胞吞噬的溶解作用,或通过调理作用促进细胞吞噬,是抗体对靶细胞的直接效应;也可是抗体对靶细胞的直接效应;也可形成免疫复形成免疫复合物合物沉积于血管床,激活补体并诱发炎症反应,沉积于血管床,激活补体并诱发炎症反应,引起狼疮样疾病。引起狼疮样疾病。(五)(五)Th1/Th2Th1/Th2与与ADAD Th1 Th1与与Th2Th2细胞比例的变化与肿瘤免疫的关系细胞比例的变化与肿瘤免疫的关系近年引起关注。正常情况下,近年引起关注。正常情况下,Th1/Th2Th1/Th2处于相对处于相对平衡状态,肿瘤可使平衡状态,肿瘤可使 Th1/Th2Th1/Th2平衡向平衡向Th
12、2Th2漂移漂移,而而Th2Th2漂移又会促进肿瘤的发展。漂移又会促进肿瘤的发展。(一)(一)Th1Th1优势与抗肿瘤免疫优势与抗肿瘤免疫 已知细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要方式,已知细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要方式,Th1Th1分泌的分泌的IL-2IL-2,IFN-IFN-、TNF-TNF-3 3种细胞因子,种细胞因子,在机体的抗肿瘤免疫中发挥重要作用。其中:在机体的抗肿瘤免疫中发挥重要作用。其中:IL-2IL-2可刺激可刺激NKNK细胞或细胞或CTLCTL细胞的杀瘤活性;细胞的杀瘤活性;IFN-IFN-具有较强的抗肿瘤和免疫调节作用;具有较强的抗肿瘤和免疫调节作用;TNF-TNF-可可直
13、直接造成肿瘤细胞的凋亡。接造成肿瘤细胞的凋亡。二、二、Th1/Th2Th1/Th2与抗肿瘤免疫与抗肿瘤免疫 另外,由另外,由Th1Th1细胞分泌细胞分泌IL-12IL-12能诱导能诱导Th1Th1细细胞的发育并抑制胞的发育并抑制Th2Th2细胞的分化,在机体的细胞的分化,在机体的抗肿瘤免疫中同样具有重要作用。而抗肿瘤免疫中同样具有重要作用。而IL-4IL-4,5 5,6 6,1010是由是由Th2Th2细胞分泌的主要细胞因细胞分泌的主要细胞因子,具有抑制抗肿瘤免疫应答的作用。由子,具有抑制抗肿瘤免疫应答的作用。由此可见,机体要处于良好的抗肿瘤状态,此可见,机体要处于良好的抗肿瘤状态,Th1Th
14、1型细胞必须占优势。一旦型细胞必须占优势。一旦Th1Th1向向Th2Th2漂移漂移,造成免疫抑制则机体的抗肿瘤免疫受到,造成免疫抑制则机体的抗肿瘤免疫受到严重干扰,导致肿瘤的发生。严重干扰,导致肿瘤的发生。Yamamura Yamamura最先发现肿瘤病人体内最先发现肿瘤病人体内Th2Th2型型细胞因子占优势状态细胞因子占优势状态,之后陆续发现:非,之后陆续发现:非小细胞肺癌、绒癌、卵巢癌、脑胶质瘤、小细胞肺癌、绒癌、卵巢癌、脑胶质瘤、肾癌、结肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种肾癌、结肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种类型的肿瘤均发生类型的肿瘤均发生Th2Th2漂移。除肿瘤病人漂移。除肿瘤病人发生发生Th
15、1/Th2Th1/Th2漂移外,漂移外,肿瘤细胞本身也表肿瘤细胞本身也表现为现为Th1Th1Th2Th2的漂移的漂移。(二)不同肿瘤患者的(二)不同肿瘤患者的Th1Th1Th2Th2漂移漂移 Huang Huang 对对5 5例非小细胞肺癌细胞株检测结例非小细胞肺癌细胞株检测结果表明,果表明,5/55/5细胞株表达细胞株表达IL-10IL-10、IL-5IL-5,3/53/5表达表达IL-4IL-4,未见,未见1 1株表达株表达IL-2IL-2和和IFN-IFN-。Huang Huang 随后对随后对5 5例肺腺癌和例肺腺癌和5 5例肺鳞癌的新例肺鳞癌的新鲜瘤组织标本检测获得类似结果。鲜瘤组织
16、标本检测获得类似结果。GastlGastl对对4848株非造血系统肿瘤细胞株检测表明,株非造血系统肿瘤细胞株检测表明,28/4828/48细胞株表达细胞株表达IL-6IL-6,15/4815/48表达表达IL-10IL-10,未发现有未发现有I I型细胞因子的表达。型细胞因子的表达。IL-10 IL-10和和IL-4 IL-4 是抑制是抑制Th1Th1型细胞因子应答型细胞因子应答和介导和介导Th2Th2型细胞发育的主要细胞因子。型细胞发育的主要细胞因子。已证实已证实IL-10IL-10具有多种抑制抗肿瘤免疫应答具有多种抑制抗肿瘤免疫应答的作用,包括抑制巨噬细胞炎症反应、降的作用,包括抑制巨噬细
17、胞炎症反应、降低其抗原提呈功能、抑制低其抗原提呈功能、抑制T T细胞的增殖能力细胞的增殖能力等,并认为肿瘤患者等,并认为肿瘤患者IL-10IL-10的水平高低可作的水平高低可作为判断预后的一个参考指标。为判断预后的一个参考指标。(三)产生(三)产生Th1Th1Th2Th2漂移的可能机制漂移的可能机制 另外,肿瘤侵润的淋巴细胞另外,肿瘤侵润的淋巴细胞TILTIL可产生大量可产生大量的的IL-4IL-4,已知,已知IL-4IL-4是是IL-10IL-10分泌的启动因子之分泌的启动因子之一,大量一,大量IL-4IL-4可促进可促进IL-10IL-10进一步产生,后者进一步产生,后者可促使形成新的可促
18、使形成新的Th2Th2型的型的TILTIL细胞,细胞,如此形成如此形成一个一个TILTILIL-4IL-4IL-10IL-10的调节环的调节环,维持肿瘤细,维持肿瘤细胞胞Th2Th2型漂移的模式。型漂移的模式。还发现肿瘤细胞产生的还发现肿瘤细胞产生的TGFTGF 可诱导可诱导IL-10IL-10的过表达。而最近研究发现,的过表达。而最近研究发现,IL-10IL-10水平升高水平升高有利于癌变细胞逃避免疫监视。有利于癌变细胞逃避免疫监视。另有报道,在另有报道,在4646例外科手术后非小细胞例外科手术后非小细胞肺癌患者中,肺癌患者中,Th1/Th2 Th1/Th2 和和Tc1/Tc2 Tc1/Tc
19、2 的比值的比值明显升高,而在肿瘤复发患者中比值明显明显升高,而在肿瘤复发患者中比值明显减少。提示在手术患者中一个有利于减少。提示在手术患者中一个有利于Th1Th1和和Tc1Tc1的途径被诱导,但是随病情的进展,这的途径被诱导,但是随病情的进展,这种种Th1Th1和和Tc1Tc1的优势可能向的优势可能向Th2Th2和和Tc2Tc2转换转换(引起复发的机制?)。(引起复发的机制?)。(四)(四)Th1/Th2Th1/Th2漂移在肿瘤免疫治疗中的策略漂移在肿瘤免疫治疗中的策略 由于荷瘤机体主要表现为由于荷瘤机体主要表现为Th2Th2细胞功能占优细胞功能占优势,机体处于免疫抑制状态,如果能促进荷瘤势
20、,机体处于免疫抑制状态,如果能促进荷瘤机体由机体由Th2Th2向向Th1Th1逆转,去除免疫抑制,是肿瘤逆转,去除免疫抑制,是肿瘤免疫治疗有效手段。目前治疗策略主要有免疫治疗有效手段。目前治疗策略主要有:(1)(1)直接注射直接注射IL-2IL-2、IFNIFN 或或IL-12IL-12细胞因子;细胞因子;(2)(2)利用上述因子进行基因治疗;利用上述因子进行基因治疗;(3)(3)用抗用抗Th2Th2型细胞因子抗体进行逆转;型细胞因子抗体进行逆转;(4)(4)通过主动免疫方式体内激活通过主动免疫方式体内激活Th1Th1。上述方法已显示有良好的治疗前景。上述方法已显示有良好的治疗前景。三、三、T
21、h1/Th2Th1/Th2与与I I型糖尿病型糖尿病Th1Th1型型(一)概述(一)概述I I型糖尿病原称胰岛素依赖型糖尿病型糖尿病原称胰岛素依赖型糖尿病(insulin dependent diabetes insulin dependent diabetes mellitusmellitus,IDDMIDDM),是有一定遗传基础、),是有一定遗传基础、在多种环境因子(病毒、细菌、药物)触在多种环境因子(病毒、细菌、药物)触发下,发下,由由T T细胞介导的器官特异性自身免细胞介导的器官特异性自身免疫病。临床特征为胰岛素分泌绝对不足所疫病。临床特征为胰岛素分泌绝对不足所致的以慢性高血糖为特征的
22、代谢紊乱症。致的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症。(二)发病机制(二)发病机制(二)发病机制(二)发病机制 正常状态下正常状态下正常状态下正常状态下Th1/Th2Th1/Th2Th1/Th2Th1/Th2处于处于处于处于动态平衡,与内分泌激素、神动态平衡,与内分泌激素、神动态平衡,与内分泌激素、神动态平衡,与内分泌激素、神经递质等共同调节胰岛经递质等共同调节胰岛经递质等共同调节胰岛经递质等共同调节胰岛 细胞分细胞分细胞分细胞分泌胰岛素功能。而具有遗传易泌胰岛素功能。而具有遗传易泌胰岛素功能。而具有遗传易泌胰岛素功能。而具有遗传易感性的个体受到病毒感染等因感性的个体受到病毒感染等因感性的个体受到病
23、毒感染等因感性的个体受到病毒感染等因素刺激时,会诱发上述平衡发素刺激时,会诱发上述平衡发素刺激时,会诱发上述平衡发素刺激时,会诱发上述平衡发生紊乱,产生针对胰岛生紊乱,产生针对胰岛生紊乱,产生针对胰岛生紊乱,产生针对胰岛 细胞细胞细胞细胞的自身免疫反应,破坏胰岛的自身免疫反应,破坏胰岛的自身免疫反应,破坏胰岛的自身免疫反应,破坏胰岛 细胞,使胰岛素分泌绝对不足,细胞,使胰岛素分泌绝对不足,细胞,使胰岛素分泌绝对不足,细胞,使胰岛素分泌绝对不足,导致导致导致导致I I I I型糖尿病的发生和型糖尿病的发生和型糖尿病的发生和型糖尿病的发生和发展(图发展(图发展(图发展(图2 2 2 2)。)。)。
24、)。遗传易感性遗传易感性遗传易感性遗传易感性 病毒感染等病毒感染等病毒感染等病毒感染等 启动启动启动启动T T T T细胞介导的细胞介导的细胞介导的细胞介导的 自身免疫反应自身免疫反应自身免疫反应自身免疫反应 导致胰岛导致胰岛导致胰岛导致胰岛 细胞破坏细胞破坏细胞破坏细胞破坏 胰岛素分泌绝对不足胰岛素分泌绝对不足胰岛素分泌绝对不足胰岛素分泌绝对不足 I I I I 型糖尿病发生型糖尿病发生型糖尿病发生型糖尿病发生图图图图 2 I2 I2 I2 I型糖尿病的发生机制型糖尿病的发生机制型糖尿病的发生机制型糖尿病的发生机制(三)(三)Th1/Th2Th1/Th2免疫平衡在免疫平衡在I I型糖尿病发型
25、糖尿病发 病中的作用及其防治策略病中的作用及其防治策略 实际上临床实际上临床I I型糖尿病的发病机制很复杂,型糖尿病的发病机制很复杂,涉及到细胞和体液免疫均发生异常(如以涉及到细胞和体液免疫均发生异常(如以CD4CD4、CD8CD8侵润为主的胰岛炎,可直接破坏胰岛侵润为主的胰岛炎,可直接破坏胰岛 细胞;细胞;胰岛素自身抗体的产生也可导致胰岛素含量不胰岛素自身抗体的产生也可导致胰岛素含量不足。足。Th1/Th2Th1/Th2免疫平衡在免疫平衡在I I型糖尿病发病中具有型糖尿病发病中具有重要作用,重要作用,Th1Th1型细胞促进该病发生、发展,型细胞促进该病发生、发展,而而Th2Th2型细胞则起保
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