生物类似药的研究进展及挑战.pdf
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1、生物类似药的研究进展及挑战摘要生物类似药可提高患者对于高品质生物治疗药物的可及性,各国政府和监管机构均鼓励其研发。生物治疗药物一般由微生物或者细胞表达后纯化而来,由于结构复杂,生物类似药的研发过程和监管均不同于化学仿制药。本文对国内外生物类似药的研究概况进行介绍,并对我国和国际上主要国家地区生物类似药法规和指南的差异进行了比较。药学相似性研究是支持生物类似药研发的基石,本文通过实例阐述了药学相似性研究的重点与难点,并对临床研究结果和关注点以及适应证外推等问题结合案例进行讨论。多个生物类似药在我国将陆续完成研发申报上市,期望本文为相关研发企业及监管机构提供一定的参考作用。近年来,随着全球销售额超
2、过10亿美元的多个“重磅炸弹”级原研(参照)生物药专利保护到期,生物类似药的研发呈现井喷的态势。为了更好促进生物类似药的发展,各国监管机构也在逐步建立并健全相关技术指南。由于各国监管方式及监管理念不同,生物类似药的研发进展存在明显差异。我国已经对各类生物类似药的研发进行了巨大的投入,研发的品种和参与研发的企业数量为全球最多。在借鉴国外成功案例的同时,我国也根据自身的经验总结出一条适合我们的发展道路,使得我国生物类似药临床研究的效率不断提高,这对于增加治疗药物的可及性、加快解决人民健康需求具有重要意义。本文将从国内外生物类似药的研发概况、各地区生物类似药相关法规和指南的对比、临床前药学质量研究、
3、临床研究的结果评估和面临的困难及适应证外推等5个方面综合描述生物类似药的研究进展及生物类似药研究所面临的挑战。1 国内外生物类似药的研发概况生物类似药的名称和定义在国际上并未完全统一(表1),我国将生物类似药定义为在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。欧洲是最早发展生物类似药的地区,欧洲药品管理局(EMA)于2004年发布的生物类似药指南(草案),为生物类似药发展奠定了坚实的基础。随后EMA又陆续针对粒细胞集落刺激因子、胰岛素、人生长激素、重组促红细胞生成素、小分子肝素、重组人干扰素、重组人干扰素、促卵泡素、单克隆抗体等9个细分领域出台了相应的指导原则,形成
4、了目前最完善的生物类似药审批和监管体系,为全球生物类似药发展提供了宝贵的经验。自2006年EMA批准了全球第1个生物类似药以来,随着大批重磅生物药专利保护相继到期,生物类似药的发展进入快车道。迄今为止EMA共批准了68 个生物类似药,其中单抗类似药30个(见表2)。2009年美国通过生物制品价格竞争和创新法案,截至目前,美国FDA共批准了28个生物类似药,其中单抗类药物最多(19个,见表3)。目前我国的生物药物研究还处于初级阶段,研发生物类似药的难度相对新药较低,由仿制药过渡到创新药会更好地促进我国生物医药的发展。2015年2月,我国由国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布了生物类似药研
5、发与评价技术指导原则(试行),至此我国建立了生物类似药评价管理工作的基本原则。2019年2月首个国产生物类似药利妥昔单抗注射液(汉利康)获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,填补了我国生物类似药领域的空白,截至2020年7月,我国已上市4种共6个生物类似药(见表4),在研究生物类似药项目的靶点主要集中在血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor,VEGF)、人 表 皮 生 长 因 子 受体-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)、CD20、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor
6、,TNF-),见表5。2 生物类似药相关法规和指南的对比2004年欧洲EMA发布了生物类似药指南(草案)。2009年美国国会通过的生物制品价格竞争和创新法案设立了具体的申请途径。2012年美国FDA制定了生物类似药在美国获批上市的基本要求框架,并于2014年出台了阐明与参照药的生物相似性的临床药理数据指导原则。我国借鉴世界各国的相关政策与法规,并结合国情,于2015年2月发布了生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)。2016年7月颁布的注册管理办法(修订稿),进一步规范了生物类似药的审评标准。我国现有的生物类似药评价和监管体系,总体与其他国家类似,少数着重点和细节存在差异。表6对我国与欧盟、
7、美国生物类似药的主要法规指南异同进行了比较和汇总。3 临床前药学质量研究3.1 药学质量研究是生物类似药开发的重点与难点药学质量研究是生物类似药开发的基础,候选类似药与参照药之间的药学(分析)相似性决定了非临床研究和临床研究的设计和规模。根据2015年NMPA 发布的生物类似药研发与评价技术指导原则(试行),药学研究是非临床比对实验研究的基础。若前期药学比对实验显示候选类似药和参照药无差异或差异很小,则可仅开展药效动力学和免疫原性的临床比对试验。仅在体外药效、药代和免疫原性实验不能判定候选类似药和参照药相似的情况下,才需要进一步开展体内药效和毒性的临床比对试验研究。如前期研究结果可证明候选药与
8、参照药之间无差异或差异很小,且临床药理学比对试验研究结果可以预测其临床终点的相似性,则可判断临床相似性。如前期药学研究不能判定相似性,应选择更加敏感的技术和方法,继续设计针对性的临床比对试验以证明其相似性。除NMPA外,其他国家/组织发布的生物类似药法规中也有产品的药学特性和参照药足够相似时才可相应减免临床试验的阐述。EMA在2014年发布的生物类似药法规中指出,当候选药和参照药的理化性质、生物活性、药效和药动学特征都具有相似性,且候选药包含的杂质和辅料都不会引起不良反应的情况下,可以免除临床试验。根据美国FDA发布的法规,当候选药与参照药在药学和人体药理的比对实验研究中表现出高度相似性,且通
9、过了临床免疫原性评估,可评判二者的临床相似性。这就意味着,当全面的药学和体外比对实验证明候选药与参照药足够相似时,可以免除重复给药的毒性实验以及期临床试验。在此基础上,当临床药理实验也证明候选药与参照药足够相似时,可在不进行期临床比对试验的情况下确立临床相似性。综上,全面建立候选生物类似药和原研参照药的药学相似性,可以在缩短研发时间的同时大大降低开发成本。由于生物药固有的微观不均一性,开发与参照药在药学水平高度相似的生物类似药产品的难度不亚于新药研发。生物药经由生物体、组织、细胞、体液等生产或制备,具有分子量大、结构复杂和存在多种翻译后修饰形式的特点。以单克隆抗体为例,潜在的修饰位点(糖基化、
10、赖氨酸剪切、焦谷氨酸环化、天冬酰胺脱氨基及蛋氨酸氧化等)可能形成的变异体约有1108之多,这些变体的组合在宏观上又表现为分子大小、电荷、糖谱等多种形式的变异体和纯度差异。这些变异体既有可能在细胞培养过程中由细胞活动产生,也可能是工艺操作的结果。例如糖基化和糖化修饰既能在细胞内部生物合成,也可能在产品暴露于还原糖中时发生化学反应形成。此外,某些贮存条件中或多或少存在一些降解途径,如氧化、脱氨或聚合。所有与产品相关的变异体都可能改变表达的重组蛋白的生物学特性,临床研究已经证实部分变异体会以各种不同形式影响疗效。因此,在生物类似药开发的过程中,需要对变异体进行鉴定、确定其相对水平,并将其控制在与参照
11、药类似的程度上。有鉴于此,在生物类似药开发中,基于参照药进行反向工程的化学成分生产和控制(chemicalmanufacture and control,CMC)难度更甚于新药开发。生物类似药的药学相似性要求对企业的生产工艺水平和检验方法开发提出了极大的挑战。生物类似药由制造过程中产生的各种活性物质的组成所定义,这些活性物质包括自身的分子变体、亚型或其他与产品相关的物质以及与生产过程相关的杂质。因此,生产工艺过程应适当设计,以实现根据参照药信息和表征所设定的目标药物质量概况(quality target productprofile,QTPP)。NMPA的法规指出候选生物类似药的生产工艺需根据
12、产品特点设计,可以与参照药保持一致,尤其是工艺步骤的原理和先后顺序及中间过程控制的要求。然而,生物类似药开发企业通常无法获得参照药开发的相关信息,特别是生产工艺相关信息。因此一般情况下,生物类似药可根据其自身产品开发过程中所获得的信息来生产和控制,同时考虑生产过程的最新信息以及对产品特性的影响。在产品开发过程中,检测项目、过程控制和质量标准都来源于产品在工艺开发过程中的药学研究信息。因此,能够支持工艺开发且灵敏、可靠的药学研究检测方法显得尤为重要。采用先进的方法进行药物开发,加上质量风险管理和有效的质量体系,将有助于始终如一地生产高质量且与参照药高度相似的产品。3.2 候选生物类似药与参照药的
13、药学相似性分析相似性研究的目的是为了确立参照药和生物类似药之间的相似性,同时排除参照药和生物类似药中可能存在的差异,以确认参照药所具备的安全性和有效性可以适用于生物类似药。药学相似性研究遵循相似性研究和评价的一般原则。通常情况下应采用同样的分析方法对生物类似药和参照药进行头对头比对,如有不适用头对头分析的情况(譬如某一样品中浓度过低等),需阐明具体原因。同时药学相似性分析也遵循逐步递进原则,在每项分析完成后,均应该评估生物相似性的不确定性程度,并确定下一个分析计划以解决不确定性。此外,药学相似性研究的实验设计需要足够敏感以发现生物类似药与参照药间的质量差异。对全面的药学比对实验研究观察到的任何
14、质量属性差异的类型、性质和程度,都应该清楚地描述讨论和评估。对2种产品之间观察到的结构和功能差异的潜在临床效果也应进行评估,并在必要时通过动物实验或临床研究予以支持。为了确立有效可靠的药学相似性,应选择足够多的有代表性参照药批次进行比对研究。为保障参照药批次的代表性,各国药监机构制定了相应的参照药产地、批次、效期的规定,给参照药的收集提出了严格要求。首先在参照药产地上,应采用相同产地来源的产品。在药学研究阶段,对于不能在同一产地获得的(如尚未注册上市的产品),也可以考虑其他合适的途径获得。例如,EMA允许采用非欧盟批准但遵循生物类似药法规和准则的市场上市的产品ICH成员国的产品进行药学比对研究
15、。在批次数量上,FDA要求纳入至少10批次参照药与商业化生产和用于临床研究的610批次生物类似药进行平行比较,而EMA和NMPA的多批次要求相对笼统。此外,为了提供足够的代表性,FDA和EMA还要求尽可能选择效期跨越整个货架期的产品,并记录每个产品的效期以及进行各项比对实验时的具体日期。跨越效期产品的收集涉及漫长的过程,考虑到产品过期的问题,部分参照药需要在产品到期之前妥善冻存保管。如果通过冻存稳定性实验证明冻存不会影响产品质量,FDA可以接受将过期批次用于药学比对研究。有效的药学比对分析实验依赖于可靠的分析方法和能力。药学相似性研究的分析方法虽然不需要经过全面验证,但所选用的方法需要被详细确
16、认具有适当的敏感性和特异性,能够给生物类似药和参照药的相似性评价提供有意义的信息。此外对于分析方法本身的局限性也需要有正确认知。目前,先进方法已经可以满足生物药的全面表征需求,能灵敏检测到某些质量属性的微小差异。但是并非所有的质量属性都已经有足够灵敏和特异的方法能够区分候选生物类似药和参照药的差异。为了充分了解生物药的理化或生物活性,特别是关键质量属性(criticalqualityattribute,CQA),常常需要采用不止一种的正交方法进行评估。比如同时采用体积排阻色谱和毛细管电泳分析分子大小异质体。正如ICHQ8(R2)所述,工艺开发中采用的先进检测方法可以更加精准地指导生产,更好地帮
17、助候选生物类似药与参照药在各个方面进行匹配。此种策略可以进一步量化两个分子之间的整体相似性,并可能为后续的动物和/或临床研究提供更有选择性和针对性的参考信息。药学比对研究设计依赖于对参照药和候选生物类似药的异质性详细了解,并参考ICH Q6B设置需比较的质量属性,评估每个质量特性与临床效果的相关性,设立判定相似性的评价标准。在生物类似药的质量比对研究中,FDA建议根据质量属性对临床的影响将其分成3个层级,采用不同的方法评价候选药与参照药的相似性(见表7)。EMA除了建议以参照药的质量上下限作为相似性区间之外,也倡导使用统计的方法分析生物类似药的质量可比性。例如,美国Amgen公司在美国和欧洲获
18、批的生物类似药ABP501采用FDA推荐的3-Tier法进行了全面的药学相似性评价研究。研究中共使用24批美国获批的参照药,18批欧洲获批的参照药以及10批ABP501候选药。首先,详细列出了拟进行评价的质量属性及其研究方法,主要包括:一级结构、高级结构、颗粒和聚体、产品相关杂质、热稳定性、一般特性、产品相关杂质及生物学活性等。然后,根据质量属性对安全性、有效性、免疫原性的潜在影响进行Tier风险分级及统计方法确定:与作用机理相关的临床风险最高或与作用机理直接相关的质量属性分级为Tier 1,如可溶性TNF结合活性,凋亡抑制活性;采用等效性检验法进行可比性评价,评价标准为:均值差值的90%置信
19、区间处于等效界值(equivalence margin,EAC)范围内即为等效,等效界值取值为1.5倍参照药标准差(1.5SDR)。对于临床风险相对较低的质量属性分级为Tier 2,如电荷变体、糖型、纯度及杂质含量、蛋白质含量、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)和 补 体 依 赖 的 细 胞 毒 性(complement dependentcytotoxicity,CDC)活性等;采用控制范围法进行评价,评价标准为:90%以上本品批次落在参照药控制范围内(Mean 3 SDR)即为相似。对于临床风
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