2020年中国非小细胞肺癌药物行业概览.pdf
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1、2020年中国非小细胞肺癌药物行业概览概览标签:非小细胞肺癌、基因驱动分型、分子靶向药、免疫检查点抑制剂报告主要作者:裴兰君2020/0422020 LeadL原发性肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤。从病理和治疗角度,肺癌大致可以分为非小细胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)两大类,其中非小细胞肺癌约占比80%-85%。非小细胞肺癌的药物治疗包括化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗,本文的研究对象为分子靶向治疗药物和免疫治疗药物。伴随致癌驱动基因的相继确定,众多研究表明靶向治疗药物可极大地改善
2、和延长携带相应驱动基因的非小细胞肺癌患者的预后和生存,免疫检查点抑制剂已经证实可用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。受益于非小细胞肺癌患病群体数量增加和伴随诊断行业的快速发展等因素,中国非小细胞肺癌药物行业增长趋势稳定,预计到2024年,行业市场规模将达到822.4亿元。非小细胞肺癌患病群体基数大,推动用药需求增加肺癌是中国高发病率的癌种之一,非小细胞肺癌在其中占比约为85%。中国非小细胞肺癌新发病人数呈现逐年增长的趋势,2015-2019年期间年复合增长率为3.3%。预计未来五年,发病人数将继续保持增长,在2024年达到88.4万人,非小细胞肺癌发病人数的增加,将带来药物需求的增长。伴随诊
3、断行业的发展有利于靶向药物治疗的普及伴随诊断可通过检测人体内的特定蛋白或变异基因,提供患者针对靶向药物疗法的反应信息,进而协助确定最佳的用药和治疗方式,同时还可提示治疗的脱靶效应,预测毒副作用,实现精准治疗。配合分子靶向治疗进步,伴随诊断市场也快速发展,肿瘤相关基因的NGS的伴随诊断试剂盒在中国相继获批,伴随诊断患者可及性的提高有利于肺癌靶向药物治疗的临床普及。免疫联合用药可延长晚期患者生存期免疫治疗药物是非小细胞肺癌的重要治疗手段之一,部分患者可接受免疫检查点抑制剂单药作为一线免疫肿瘤治疗手段,但由于应用时的诸多限制,可接受单药治疗的患者人数有限。现阶段,免疫治疗(IO)与其他药物在非小细胞
4、肺癌中的联合应用成为研究重点,在PD-1/PD-L1抑制剂的基础上,联合其他免疫治疗药物、化疗、抗血管生成药物、靶向治疗、放疗或可产生协同作用,为更多非小细胞肺癌患者提供生存希望。企业推荐:康方生物、艾力斯、艾森生物概览摘要32020 LeadL名词解释-04中国非小细胞肺癌药物行业市场综述-06非小细胞肺癌病理分型-06非小细胞肺癌基因驱动分型-07非小细胞肺癌药物定义与分类-08产业链-09市场规模-13中国非小细胞肺癌药物行业驱动因素-14群体基数大,市场需求增加-14伴随诊断行业发展-15中国非小细胞肺癌药物行业发展趋势-16联合用药延长晚期患者生存期-16更多靶点及药物的发现-17中
5、国非小细胞肺癌药物行业政策分析-18中国非小细胞肺癌药物行业投资风险分析-19中国非小细胞肺癌药物行业竞争格局-20中国非小细胞肺癌药物行业投资企业推荐-21方法论-27法律声明-28目录42020 LeadL小细胞肺癌:起源于支气管粘膜或腺体的一类肺恶性肿瘤。肺腺癌:起源于支气管粘膜上皮,少数起源于大支气管的粘液腺,病率比鳞癌和未分化癌低,发病年龄较小,女性相对多见。肺鳞状细胞癌:简称肺鳞癌,是发生于表皮或附属器细胞的一种恶性肿瘤。肺鳞癌以中央型肺癌多见,并有胸管腔内生长的倾向肉瘤样癌。肺大细胞癌:可称为大细胞未分化癌,是一种没有任何形态学特征的癌。癌细胞较大,具有多形性。既无如同鳞癌细胞的
6、角化、角化珠及细胞间桥,也无如同腺癌细胞形成腺泡或产生黏液,临床上较为罕见。肺肉瘤样癌:一种罕见且恶性程度较高的非小细胞肺癌。2004年,WHO分类将肉瘤样癌定义为一组低分化非小细胞肺癌,包含肉瘤或肉瘤样成分。肺腺鳞癌:根据WHO新分类,肿瘤必须含有至少10%的腺癌或鳞癌成分时才能诊断为腺鳞癌,常位于外周并伴有中央瘢痕形成。分子靶向药物:在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物,主要针对恶性肿瘤病理生理发生、发展的关键靶点进行治疗干预。化疗:化学药物治疗的简称,通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。免疫治疗药物:通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环,恢复机体正常的抗肿瘤免
7、疫反应,从而控制与清除肿瘤的一种肿瘤治疗药物。免疫检查点抑制剂:Immune Checkpoint Inhibitors,通过抑制肿瘤细胞,激活免疫细胞,杀伤肿瘤细胞的药物,包括CTLA-4抑制剂与PD-1、PD-L1抑制剂等,在黑色素瘤、肾癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤治疗中显现疗效。NCCN:National Comprehensive Cancer Network,美国国立综合癌症网络。美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织。FDA:Food and Drug Administration,美国食品药品监督管理局,由美国国会即联邦政府授权,是美国专门从事食品与药品管理的最高执法机关,亦是
8、国际医疗审核权威机构。PFS:Progression-Free Survival,无进展生存时间,由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。OS:Overall Survival,总生存时间,从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。ORR:Objective Response Rate,客观缓解率,通过影像学等评估方式直接体现药物抗肿瘤效果,对比用药前的情况,每次评估根据实体肿瘤的疗效评价标准判断肿瘤是否缓解。DCR:Disease Control Rate,疾病控制率,指最佳疗效达到完全缓解、部分缓解或疾病控制的部分患者的比例。名词解释(1/2)52020 LeadLCRO:Clini
9、cal Research Organization,合同研究组织。通过合同形式为制药企业、医疗机构、中小医药医疗器械研发企业、甚至各种政府基金等机构在基础医学和临床医学研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性的科学机构。原料药:指病人无法直接服用的,用于生产各类制剂的原料药物,是制剂中的有效成份,由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等。cGMP:Current Good Manufacture Practices,由FDA执行的现行生产质量规范条例,规定了确保对生产工艺和设施进行适当设计、监控和控制的系统。临床试验:验证或发现试验药物的疗效及副作用以确
10、定该药物治疗价值及安全性的调查研究。IND:Investigational New Drug Application,新药研究申请,于开始人体临床试验之前所需的申请及批准过程。NDA:New Drug Application,新药上市许可申请,临床试验结束之后,药物申请者可提交 NDA,申请批准药物销售。单克隆抗体:简称“单抗”,由相同免疫细胞产生的抗体,为相同母细胞的所有克隆。PD-1:Programmed Cell Death Protein 1,程序性细胞死亡蛋白1。一种重要的免疫抑制分子,通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应,以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。PD
11、-L1:PD-1 Ligand 1,指PD-1配体1,PD-1的主要配体,结合T细胞上的PD-1以抑制免疫应答。DOR:Duration of Response,缓解持续时间。肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD或任何原因死亡的时间。名词解释(2/2)72020 LeadL中国非小细胞肺癌药物行业市场综述非小细胞肺癌病理分型原发性肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤。肺癌大致可以分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两大类来源:CNKI,原发性肺癌诊疗规范(2018年版),头豹研究院编辑整理原发性肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤。从病理和治疗角度,肺癌大致可以分为非小细
12、胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)两大类,其中非小细胞肺癌约占比80%-85%,小细胞肺癌约占比15%-20%。根据原发性肺癌诊疗规范(2018年版),由于小细胞肺癌独特的生物学行为,治疗上除少数早期病例外,主要采用化疗和放疗结合的综合治疗方案,如果没有特殊说明,肺癌指代非小细胞肺癌。肺癌的组织病理学分类较为复杂,本文综合WHO2015版分类标准,根据肺部肿瘤组织学分类标准将肺癌分为7类:腺癌(AD)、鳞状细胞癌(SCC)、小细胞癌(SCLC)、肉瘤样癌(SC)、大细胞癌(LCC)、腺
13、鳞癌(ASC)和其他类型癌(else)。其中除小细胞癌以外的亚型统称为非小细胞癌。根据2012-2014年间,郑州大学第一附属医院住院的6,058例被诊断为非小细胞肺癌的病例统计,非小细胞肺癌病理类型的占比如下。中国非小细胞肺癌患者病理分型占比病理分型各分型占比总人群男性女性吸烟人群非吸烟人群饮酒人群非饮酒人群非小细胞肺癌腺癌(AD)48.4%37.6%73.6%32.7%56.8%34.0%51.1%鳞癌(SCC)25.9%34.3%5.6%38.4%19.0%37.4%37.4%肉瘤样癌(SC)0.4%0.6%0.1%0.5%0.4%0.6%0.4%大细胞癌(LCC)0.1%0.3%0.1
14、%0.3%0.2%0.0%0.2%腺鳞癌(ASC)0.3%0.5%0.5%0.4%0.5%0.2%0.5%其他类型4.2%4.2%4.2%4.4%4.1%3.7%4.3%82020 LeadL中国非小细胞肺癌药物行业市场综述非小细胞肺癌基因驱动分型研究发现一些基因的突变或表达异常是肿瘤发生的重要原因,非小细胞肺癌分型从病理组织学分型进一步细分为基于基因驱动的分型来源:NCCN,山西证券,头豹研究院编辑整理伴随技术的进步,非小细胞肺癌诊疗步入新时代,研究发现一些基因的突变或表达异常是肿瘤发生的重要原因,非小细胞肺癌分型从病理组织学分型进一步细分为基于基因驱动的分型。根据NCCN指南推荐目前非小细
15、胞肺癌相关基因突变有:EGFR(表皮生长因子受体)基因突变、ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因重排、ROS1(ROS原癌基因1)基因重排、BRAF(B-Raf原癌基因)点突变、KRAS(KRAS原癌基因点)突变、Met(Met14)外显子突变、RET(RET融合基因)重排、ERBB2(HER2)基因突变等。非小细胞肺癌基因突变发病率EGFR,30.0%KRAS,20.0%ALK,4.7%BRAF,4.0%Met,3.0%HER2,3.0%RET,2.0%ROS1,1.5%其他,31.8%EGFRKRASALKBRAFMetHER2RETROS1其他EGFR是一种常见于上皮细胞表面的受体酪氨酸激酶,
16、在多种人类恶性肿瘤中往往呈现过表达。EGFR基因是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因之一,在中国等亚洲国家突变概率达到30%左右KRAS是一种具有内在GTP酶活性的G蛋白,KRAS突变最常见于密码子12,其他类型在非小细胞肺癌中也可见到,KRAS突变常见于吸烟者,在15%-25%的非小细胞肺癌中发现KRAS突变ALK是非小细胞肺癌中一种可被重排的受体酪氨酸激酶,重排导致通过ALK激酶结构域的信号失调和异常,ALK在非小细胞肺癌中突变率在3.3%-6.1%之间BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,BRAF突变激活导致MAP/ERK路径信号传导失调。BRAF基因突变在非小细胞中发生率约为4%,多见于女性、
17、腺癌患者Met扩增是其他驱动基因的获得性耐药机制之一。Met14外显子突变作为肺癌的原发驱动基因,在肺癌中发生的概率大约为3%HER2突变多见于女性、非吸烟、腺癌患者,在非小细胞肺癌患者中的发生率约为2%-4%RET常见的融合类型有KIF5B和CCDC6,RET融合基因在非小细胞肺癌患者中发生率在1%-2%之间ROS1是非小细胞肺癌中一种可被重排的受体酪氨酸激酶,ROS1融合基因在非小细胞肺癌中突变率为1%-2%,在EGFR、KRAS、ALK阴性患者中突变率提高到5.7%92020 LeadL中国非小细胞肺癌药物行业市场综述非小细胞肺癌药物定义与分类非小细胞肺癌的药物治疗包括化疗、分子靶向治疗
18、以及免疫治疗,本文的研究对象为分子靶向治疗药物和免疫治疗药物来源:卫健委,NCCN,申万宏源,头豹研究院编辑整理非小细胞肺癌的药物治疗包括化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗,本文的研究对象为分子靶向治疗药物和免疫治疗药物。伴随致癌驱动基因的相继确定,众多研究表明靶向治疗药物可极大地改善和延长携带相应驱动基因的非小细胞肺癌患者的预后和生存。近年来,免疫检查点抑制剂已经证实可用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌,中国首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗被获批用于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者。非小细胞肺癌NCCN指南用药梳理非小细胞肺癌早期(25%)晚期(75%)47%进展为晚期EGFRALKROS1B
19、RAF其他在研驱动基因:RET、Met、HER2等暂无驱动基因分子靶向治疗药物免疫治疗药物与抗血管生成药物奥希替尼(首选)、厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达克替尼阿来替尼(首选)、布吉替尼、塞瑞替尼、克唑替尼克唑替尼(首选)、塞瑞替尼达拉非尼+曲美替尼后续治疗:全身免疫检查点抑制剂(首选)纳武利尤单抗(Nivolumab)帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)阿特珠单抗(Atezolizumab)或其他全身治疗:化疗或雷莫芦单抗(Ramucirumab)+化疗一线治疗:帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)+化疗 化疗+贝伐珠单抗+阿特珠单抗(
20、Atezolizumab)102020 LeadL中国非小细胞肺癌药物行业上游市场参与者为原材料与仪器提供商以及技术与药物研发机构,中游环节主体为各类分子靶向药及免疫治疗药物生产商,下游涉及医疗服务机构、药房和终端非小细胞肺癌患者。中国非小细胞肺癌药物行业市场综述产业链上游市场参与者为原材料与仪器供应商以及技术服务提供商,中游环节主体为药物生产商,下游涉及医疗服务机构、药房和终端患者 医保条件下,患者从医疗机构购买药物居多原料药供应商下游中游上游分子靶向药生产商医疗服务机构技术服务提供商成本占比约30%成本占比50%免疫治疗药物生产商部分有资质的药房患者 自费条件下,患者从药店购买药物居多原材
21、料及仪器供应商非小细胞肺癌小分子靶向药生产商大多具备自主生产原料药的能力来源:头豹研究院编辑整理中国非小细胞肺癌药物行业产业链分析大规模生物药制造设施平台的打造需要2-7亿美金CRO:国际合作:从性别分布来看:腺癌在女性患者中发病率远高于男性,鳞癌在男性患者中更为常见从年龄分布来看:伴随年龄的增长,腺癌发病率逐渐降低,而鳞癌发病率出现明显的升高76.1万88.4万2019年2024年https:/ LeadL中国非小细胞肺癌药物行业市场综述产业链上游分析中国非小细胞肺癌药物行业上游市场参与者为原材料与仪器提供商以及技术与药物研发机构,相较于分子靶向药,研发免疫治疗药物的资本投入更多来源:泽璟生
22、物招股书,头豹研究院编辑整理上游参与者产品/服务成本占比行业状况原材料与设备供应商小分子靶向药化学原料药20%-25%中国原料药产业生产技术相对成熟,产业体系较为完善,原料药供应商众多,国产非小细胞肺癌分子靶向药企业数量较少,多为行业内头部企业,大多具备自主生产原料药的能力免疫检查点抑制剂超高效液相色谱200-300万元30%因生物药研发难度大,工程细胞具备高敏感性,蛋白质具有复杂性及不稳定性,因此资金实力雄厚的大型生产商均建有拥有自主专利的生物药生产工艺技术平台,大规模生物药制造设施平台的打造需要2-7亿美金,企业需投入大量资金购置各类设备和原料、建设符合cGMP标准的新生物药生产设施,中游
23、厂商在选择上游供应商时更倾向于国际知名品牌除病毒过滤系统150-200万元500L生物反应器150-200万元生产层析系统1,000-1,200万元连续流离心机300-350万元高效稳定细胞株开发仪150-200万元技术供应商CRO技术服务提供商/高校科研机构/国际知名药企药物研发50%非小细胞肺癌药物的主要成本投入为前期技术研发投入。在分子靶向药的研发中,中国企业与国际水准依然存在较大的差距。近年来,大型跨国企业如阿斯利康、罗氏纷纷加大分子靶向药的研发投入,伴随市场需求的增加,中国企业开始布局分子靶向药领域,但研发主要集中于相对成熟的靶点,研发风险较小。相较于分子靶向药,免疫治疗药物的开发工
24、艺难度更大,总耗时更长,不确定性更多,研发、工艺优化、专业技术人员以及临床试验需要大量的投资。非小细胞肺癌药物行业中游企业采用自主研发与合作研发结合的方式进行新药开发,产业链上游的核心参与者为生物技术与药物研发机构,伴随药品上市,药品产量增加可逐步摊薄研发成本,企业利润率将大幅升高患者招募数据管理临床研究管理选择分析服务中国非小细胞肺癌药物行业上游市场参与者为原材料与仪器提供商以及技术与药物研发机构,中游企业大多采用自主研发与合作研发相结合的方式,在药物成本构成中,占比最大的为技术研发成本(50%),其次为原材料与设备购置成本,约占总成本的20%-30%左右。相较于分子靶向药,免疫治疗药物的开
25、发工艺难度更大,总耗时更长,不确定性更多,相应的资本投入也更多。122020 LeadL中国非小细胞肺癌药物行业市场综述产业链中游分析中国企业积极进行非小细胞肺癌药物布局,进展较快的包括恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州等,部分产品已经进入临床III期阶段从临床表现来看,靶向药物和免疫治疗药物在治疗非小细胞肺癌的临床表现明显优于传统化疗手段,现阶段,中国非小细胞肺癌靶向药与免疫治疗药物市场由国际巨头垄断,中国企业积极进行业务布局,进展较快的包括恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州等,部分产品已经进入临床III期阶段。来源:中信建投,药智网,头豹研究院编辑整理中国非小细胞肺癌药物主要企业在
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