经验性治疗.pptx

对发热性嗜中性白血球减少症的对发热性嗜中性白血球减少症的经验治疗的理解经验治疗的理解Javier Bez-Villaseor MDMedical Director,AntiinfectivesWHHM,Merck&Co嗜中性嗜中性粒细胞粒细胞嗜中性粒细胞是对抗细菌和真菌感染的主要防线，在感染进程中也起着关键作用。适当数量和功能的嗜中性粒细胞对于保持我们的身体健康，预防细菌和真菌疾病是必要的其数量或功能的任何变化都会转化成对免疫反应的损伤很多研究都论述了当嗜中性粒细胞 计数下降和再次升高后病人的反应。什么是什么是 嗜中性白血球减少症？嗜中性白血球减少症？特别地，嗜中性白血球减少症定义为绝对嗜中性白细胞计数(ANC,/mm3)低于500，其中，ANC定义为：ANC=总 WBC计数 x (%of 嗜中性白细胞+%带)嗜中性白血球减少症是一种经常发生在极低WBC患者身上的疾病，其原因为：基础血液学恶性肿瘤(比如说，白血球过多症)其他血液病症最近高剂量化疗最近的骨髓移植烟曲霉烟曲霉外观：尖锐分枝，具隔膜的菌丝曲霉曲霉感染的风险因素感染的风险因素嗜中性白血球减少症淋巴瘤/白血球过多症(特别是为了缓解进行高剂量化疗的时候)骨髓或实体器官移植，同种异体自体同源 高剂量的皮质类固醇(通常和GVHD相关)烧伤慢性肉眼肿疾病曲霉感染的风险因素曲霉感染的风险因素曲霉在环境中广泛分布，存在于空气、土壤、植物、水和腐烂的植被中。家庭中的来源包括通风孔、潮湿的地窖、土壤、尘土和食物。在医院中的来源包括施工工程现场。曲霉菌孢子是靠空气传播的，可以通过如下途径进入缺乏免疫力的人体：肺副鼻窦创伤的皮肤，IV插导管部位，3度烧伤侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病 局部感染(肺，窦)播散(靠血液传播)吸入的曲霉终末器官感染(脑、窦、血管内)口咽和食管口咽和食管念珠菌念珠菌感染的风险因素感染的风险因素l嗜中性白血球减少症l皮质激素l新生儿l糖尿病lHIV/AIDS(OPC的CD4 300,200 食管)l广谱抗菌素，导致口咽部微生物菌丛的变化l粘膜炎，继发于化疗l唾液腺机能障碍(口干燥症)念珠菌念珠菌感染的风险因素感染的风险因素l嗜中性白血球减少症lICU 环境，特别是术后单元l皮质激素l静脉高营养(IV 插导管部位)，IVDUl烧伤/重度皮肤病症l新生儿l糖尿病l广谱抗菌素l导致口服/胃肠局部感染的任何风险因素念珠菌念珠菌 感染感染假菌丝出现的酵母念珠菌病念珠菌病局部感染c定植(皮肤、胃肠、阴道)播散 (靠血液传播)终末器官感染(肺、肝脾脏、眼睛、心脏、肾脏、脑)念珠菌血流分离菌中的物种分布念珠菌血流分离菌中的物种分布(Sentry Program,1997)物种 美国 加拿大 南美 所有 (203)(61)(42)(306)白色念珠菌 56.2 52.5 40.5 53.3光滑念珠菌 18.7 11.5 2.4 15.0近光滑念珠菌 8.9 22.9 38.1 15.7 热带念珠菌 6.9 8.2 11.9 7.8克鲁斯念珠菌 2.5 1.6 -2.0吉利蒙念珠菌 0.5 -2.4 0.7念珠菌物种 6.4 3.3 4.7 5.8 嗜中性白血球减少症嗜中性白血球减少症 和感染的关系和感染的关系每100天的感染绝对粒细胞计数(mm3)数据摘自Baltimore Cancer Research Center,NCI,1974-1977感染通常是病人的ANC的直接结果中性白细胞减少症环境下的发热，定义为单次温度 38.5C，或者重复的温度 38.0C。在发热和嗜中性白血球减少症的环境下，通常难以获得感染的诊断，因为病人通常表现出最低程度的感染体征或症状，因为他们缺少足够的WBC来产生炎症反应。仔细体检和适当的培养物对诊断来说通常是必要的辅助。发热性嗜中性白血球减少症中感染的诊断发热性嗜中性白血球减少症中感染的诊断每天应该进行体检1-3次，察看特定部位血液培养物(每个端口和周围)其他常规无菌部位的革兰氏染色和培养物(尿、导管尖头、其他液体及时没有化脓)放射照相评价(CAT,窦，如果有症状的话)发热性嗜中性白血球减少症中感染的诊断发热性嗜中性白血球减少症中感染的诊断口腔/口咽，25%(粘膜炎，鹅口疮)下呼吸道，25%皮肤和IV 导管/血液，15%肛门周围区域，10%(直肠周围脓肿)尿道，5-10%鼻腔和窦，5%中性白细胞减少症感染的部位中性白细胞减少症感染的部位只有在30-40的发热嗜中性白血球减少症病例当中，发热的实际病因被确定为：经验治疗的目的经验治疗的目的在二十世纪六十年代后期，据确定，在凝血素恶性肿瘤嗜中性白血球减少症患者中，革兰氏阴性菌血症有 90%的死亡率1971年，Schimpff等提出一旦嗜中性白血球减少症患者被怀疑发生感染，应立即采取利用抗生素来进行经验治疗(比如说出现发热)即使在经验治疗下，在发热和嗜中性白血球减少症患者当中，抗菌治疗的死亡率仍然有10。Schimpff et al.New England Journal of Medicine(1971)284:1061-5 发热性嗜中性白血球减少症中的感染过程发热性嗜中性白血球减少症中的感染过程发热性嗜中性白血球减少症的天数1326547革兰氏阴性细菌(大肠杆菌，克雷白氏杆菌属，假单孢菌属)革兰氏阳性细菌(葡萄球菌 属，-heme 链球菌)厌氧菌病毒 真菌(念珠菌，曲霉)抗菌治疗(内酰胺,内酰胺+氨基葡糖苷，喹喏酮)抗真菌治疗添加万古霉素微生物经验处方真菌感染为什么用经验治疗？真菌感染为什么用经验治疗？Pizzo 等报告：发热性中性白细胞减少症患者中对一周的合理抗菌治疗无反应的人群中，高达33%的发生了全身真菌感染深度念珠菌和曲霉感染的死亡率超过了35-801982年，Pizzo等在使用两性霉素B之后发表了几项研究，深度真菌感染的发生率下降，50%的患者退热。Pizzo et al.Amer Jour of Med(1982)72:101-111对于真菌感染，什么时候在经验治疗中加入抗真菌对于真菌感染，什么时候在经验治疗中加入抗真菌药物？药物？持续的发烧 1 周持续嗜中性白血球减少症患者，在1周或更晚之后，发烧复发嗜中性白血球减少症恢复的时候，持续或复发的发烧(可疑的肝脾念珠菌病)窦压痛和面部肿胀鼻腔溃疡伤口，有黑色焦痂(曲霉，毛霉)虽然使用了广谱抗菌素，肺浸润，或在胸部照相时显示新的灶性伤口Walsh et al.CID(1994)18:793-8等待一周再进行抗真菌治疗是不是时间太长了？等待一周再进行抗真菌治疗是不是时间太长了？1989年，EORTC报告了抗真菌治疗的早期治疗的利益(在抗菌素治疗不成功4天之后，就是在96小时之后)，特别的深度的嗜中性白血球减少症(100 mm3)每当没有给服抗真菌口服预防的时候临床证据的病例，可能代表真菌感染病灶高危患者(同种异体的 BMT，等等)抗真菌治疗的早期治疗，在大量的癌症/移植中心成为标准。EORTC Group.Am Jour Med.(1989)86:668-72当前经验性抗真菌治疗的目标当前经验性抗真菌治疗的目标经验抗真菌治疗的应用具有双重效应：抑制伴随着广谱抗生素使用的真菌过度生长，和播散前临床症状不明显的局部霉菌疾病的早期治疗黄金标准：两性霉素B每天剂量 0.6 mg/kg/day对于疑似的曲霉或毛霉感染的病例，逐步增加到1.5 mg/kg/day用药，直到嗜中性白血球减少症缓解，或者，如果真菌感染是确定的，或高度可疑的，直到给予完成的疗程(传统上是2-3克)在嗜中性白血球减少症过程中，对于确诊的侵入性真菌感染患者，在任何将来的缓解诱导嗜中性白血球减少症阶段，应该经验性的给予两性霉素B，以防止复发。抗真菌药物的选择抗真菌药物的选择Pizzo et al.New England Journal Med(1993)328:1323-32IDSA 指导原则，指导原则，2002年年中性白细胞减少症患者中发烧的细菌学原因中性白细胞减少症患者中发烧的细菌学原因革兰氏阳性球菌和杆菌革兰氏阳性球菌和杆菌葡萄球菌属，凝固酶阳性(金黄色葡萄球菌)凝固酶阴性(表皮葡萄球菌，y otros)链球菌属，肺炎链球菌化脓性链球菌草绿色链球菌组 粪/屎链球菌，棒状杆菌属杆菌属 单核细胞增多性李司忒氏菌粘滑口腔球菌rhammesus乳酸杆菌明串珠菌属革兰氏阴性球菌和杆菌革兰氏阴性球菌和杆菌大肠杆菌 克雷白氏杆菌属 铜绿假单孢菌肠道细菌属变形菌属沙门氏菌属 流感嗜血杆菌不动杆菌属 嗜麦芽寡养单胞菌柠檬酸细菌属 黄杆菌属 紫色杆菌 假单孢菌属(diferentes a 铜绿假单孢菌)军团杆菌属奈瑟菌属莫拉菌属埃肯菌属金氏杆菌属 加德纳菌属志贺菌属.欧文菌属 粘质沙雷菌哈夫尼菌属 栖稻黄单胞菌 氧化木糖无色杆菌爱德华氏菌属普罗威登斯菌属摩根氏菌属小肠结肠炎耶尔森氏菌嗜二氧化碳噬细胞菌属木糖氧化产碱菌副溶血性弧菌脑膜脓毒性金黄杆菌洋葱伯克霍尔德菌具核梭杆菌口腔纤毛菌甲基杆菌菌属厌氧球菌和杆菌厌氧球菌和杆菌拟杆菌属梭状芽胞杆菌梭形杆菌属丙酸菌属消化球菌韦荣球菌属消化链球菌属2002年 患有中性白细胞减少症的癌症患者的抗菌药使用的指导原则,Hughes WT et al,CID 2002:43定义定义发烧：单次的测量 38.3 C(100.9 F)或温度 38C(100.4 F)，1小时嗜中性白血球减少症：绝对中性白细胞计数(ANC)500 中性白细胞/mm3 或 1,000 细胞的计数，可以预测的下降到 2 倍的基线值 116(33.7%)64(18.7%)3倍的基线值 57(16.6%)28 (8.2%)低钾血 40(11.6%)23 (6.7%)低镁血症 89 (25.2%)69(20.1%)肝毒性 70 (20.3%)61(17.8%)最佳的经验抗真菌治疗选择是什么？最佳的经验抗真菌治疗选择是什么？Walsh et al.New England Journal Med(1999)340:10 试验方案试验方案 026研究特性研究特性研究总共入组1,111名患者，并接受研究治疗总共116个研究地点，分布在27个国家32个地点在美国61个地点在14个欧洲国家10 个中心在拉丁美洲国家6个中心的加拿大7个中心在澳大利亚，台湾，新西兰和南非每个中心入组大约 5 到 30名患者研究持续时间：31个月(2000年1月到2002年8月)疗效评价疗效评价 治愈试验：满足5部分复合终点所要求的有利的总体反应治疗后存活7天治疗后突破 IFI 长达 7 天的预防在嗜中性白血球减少症阶段，发烧缓解48小时没有由于缺乏疗效或研究药物毒性而停止基线 IFI的成功治疗试验方案试验方案 026：总体疗效结果：总体疗效结果有利的总体反应(治愈检验)0102030405060708090100MITT(主要分析)卡泊芬净AmBisomeSuccess(%)EP(次要分析)Estimated Difference190/556181/53934.2%33.6%MITT:0.2 (-5.6,6.0)135/448140/45330.1%30.9%EP:-0.9 (-7.2,5.4)Success(%)结论结论由于医学、治疗和移植开发及其广泛使用，更多的中性白细胞减少症患者处于风险之下。试验方案 026 具有科学上的严谨性和样本规模，还有，证明CANCIDAS 和脂质两性霉素B在治疗中性白细胞减少症的 患者的真菌感染上同样好的统计学把握度，同时具有优异的安全性和耐受性特征，以及最低程度的药物药物相互作用致谢附加价值。致谢致谢 Nicholas A.Kartsonis,MDDirector of Clinical Research,Infectious DiseasesMerck Research Laboratories,Blue Bell,Pennsylvania,USA