激素药物化学.pptx
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1、2024/8/8 周四 16:031发展发展-化学时代(化学时代(1903-19401903-1940)甾体的分离提纯,阐明结构甾体的分离提纯,阐明结构 1932 1932年,从腺体中获得雌酮、雌二醇年,从腺体中获得雌酮、雌二醇 1923 1923年,卵巢的提取物能使哺乳动物动情年,卵巢的提取物能使哺乳动物动情 1934 1934年,黄体酮年,黄体酮 1935 1935年,睾丸素年,睾丸素第一节第一节 甾体激素甾体激素早期:处理早期:处理15 00015 000升尿,升尿,15mg15mg雄甾酮雄甾酮 20 00020 000母猪卵巢,母猪卵巢,20mg20mg黄体酮黄体酮一、概述2024/8
2、/8 周四 16:0324040年代,从薯芋皂甙元年代,从薯芋皂甙元半合成半合成发展发展-治疗时代(治疗时代(1940-1940-)19491949年,年,可的松可的松能治疗类风湿性关节炎能治疗类风湿性关节炎5050,6060年代,高速发展期年代,高速发展期微生物转化法、甾体避孕药微生物转化法、甾体避孕药7070年代,年代,全合成全合成的的18-18-甲基炔诺酮甲基炔诺酮8080年代以后,发展放缓年代以后,发展放缓孕激素受体拮抗剂孕激素受体拮抗剂米非司酮米非司酮激素拮抗剂:抗肿瘤、骨质疏松、心血管疾病等激素拮抗剂:抗肿瘤、骨质疏松、心血管疾病等2024/8/8 周四 16:033甾体药物的基本
3、骨架甾体药物的基本骨架A,B,C环为椅式构象,环为椅式构象,D环为信封式构象环为信封式构象六个手性中心六个手性中心A AB BC CD D1 12 23 34 45 56 67 78 89 9101011111212131317171616151514142024/8/8 周四 16:0345-系的构象式系的构象式 5-系的构象式系的构象式:四个环全部为反式稠合:四个环全部为反式稠合:A/B环为顺式稠合环为顺式稠合天然存在的甾体激素均为天然存在的甾体激素均为天然存在的甾体激素均为天然存在的甾体激素均为5-5-系。系。系。系。2024/8/8 周四 16:035田田巛巛雌甾烷雌甾烷13-CH3雄
4、甾烷雄甾烷10-CH313-CH3孕甾烷孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5甾体激素分类甾体激素分类2024/8/8 周四 16:036甾体甾体激素激素性激素性激素肾上腺皮肾上腺皮质激素质激素雄性激素雄性激素雌性激素雌性激素雄性激素雄性激素孕激素孕激素蛋白同蛋白同化激素化激素糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素盐皮质激素雌甾烷雌甾烷甾体激素分类甾体激素分类雄甾烷雄甾烷孕甾烷孕甾烷2024/8/8 周四 16:037甾体化合物命名规则:甾体化合物命名规则:-表示取代基处于环平面的上方,用实线连接;表示取代基处于环平面的上方,用实线连接;-表示取代基处于环下方,用虚线连接。表示取代基处于环下方,
5、用虚线连接。“去甲基去甲基”表示比原母核失去一个甲基表示比原母核失去一个甲基 “降降”表示环缩小一个碳原子;表示环缩小一个碳原子;“高高”表示环扩大一个碳原子。表示环扩大一个碳原子。双键的位次可用阿拉伯数字表示,也可用双键的位次可用阿拉伯数字表示,也可用“”来表示,来表示,如如 1 1,4 4表示表示l l位和位和2 2位、位、4 4位和位和5 5位之间各有一个双键;位之间各有一个双键;5 5(1010)表示表示5 5位和位和1010位之间含有一个双键。位之间含有一个双键。2024/8/8 周四 16:0381111,1717,21-21-三羟基孕甾三羟基孕甾-4-4-烯烯-3-3,20-20
6、-二酮二酮氢化可的松氢化可的松2024/8/8 周四 16:039雌甾雌甾-1-1,3 3,5 5(1010)-三烯三烯-3-3,17-17-二醇二醇雌二醇雌二醇2024/8/8 周四 16:0310炔诺酮炔诺酮17-羟基羟基-19-去甲去甲-17-孕甾孕甾-4-烯烯-20-炔炔-3-酮酮2024/8/8 周四 16:0311 雌激素是一种女性激素,主要由卵巢分泌雌激素是一种女性激素,主要由卵巢分泌产生,另外胎盘,肾上腺皮质和男性的睾丸也产生,另外胎盘,肾上腺皮质和男性的睾丸也能产生少量雌激素。能产生少量雌激素。二、二、雌激素和抗雌激素雌激素和抗雌激素(一)甾体雌激素(一)甾体雌激素生理活性比
7、生理活性比 1 1:0.10.1:0.0 30.0 32024/8/8 周四 16:03121.雌甾烷母核(雌甾烷母核(18-甲基)甲基)2.A环芳构化环芳构化结构特点:结构特点:2024/8/8 周四 16:0313结构特点:结构特点:以雌甾烷为母核以雌甾烷为母核 A环芳构化环芳构化3,17-二醇二醇雌二醇雌二醇雌甾雌甾-1,3,5(10)-三烯三烯-3,17-二醇二醇2024/8/8 2024/8/8 周四周四 16:03 16:0314142024/8/8 周四 16:0315雌二醇体内代谢失活途径雌二醇体内代谢失活途径16-羟基羟基化化3,17位硫酸酯或位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯葡萄糖醛酸
8、酯2024/8/8 周四 16:0316雌二醇在雌二醇在10-10mol/L就就表现出对靶部位的作用表现出对靶部位的作用雌激素的结构改造:雌激素的结构改造:1、延效、延效酯化和醚化,酯化和醚化,3和和/或或17位位2、口服、口服17引入乙炔基,增加位阻引入乙炔基,增加位阻2024/8/8 周四 16:0317延效:延效:3和和/或或17位酯化和醚化位酯化和醚化前药原理前药原理2024/8/8 周四 16:0318口服:口服:17引入乙炔基引入乙炔基炔雌醇炔雌醇口服活性是雌二醇的口服活性是雌二醇的1020倍倍 2024/8/8 周四 16:0319延效、口服:延效、口服:炔雌醚炔雌醚2024/8
9、/8 周四 16:0320尼尔雌醇尼尔雌醇雌激素活性小于炔雌醚雌激素活性小于炔雌醚口服一片口服一片5mg5mg可延效一个月可延效一个月药物进入体内后缓慢地进行脱烷基,药物进入体内后缓慢地进行脱烷基,产生产生3-3-羟基后发挥作用羟基后发挥作用我国开发我国开发2024/8/8 周四 16:0321结合雌激素结合雌激素由由孕马尿孕马尿中提取,以中提取,以雌酮硫酸单钠盐雌酮硫酸单钠盐、马烯、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份(分别占雌酮硫酸单钠盐为主要成份(分别占50-63%50-63%及及22.5-32.5%22.5-32.5%)尚存在少量尚存在少量17-17-雌二醇、雌二醇、1717及及1717马烯马
10、烯雌酚及它们的硫酸酯单钠盐雌酚及它们的硫酸酯单钠盐2024/8/8 周四 16:0322雌激素结构活性的基本要求雌激素结构活性的基本要求Schueler(1946年)提出年)提出 刚性甾体母核两端刚性甾体母核两端的富电子基团(的富电子基团(-OH、=O、-NH等)之间的等)之间的距离应在距离应在0.855nm,分子宽度应为,分子宽度应为0.388nm(二)非甾体雌激素(二)非甾体雌激素2024/8/8 周四 16:0323人工合成雌激素主要是人工合成雌激素主要是二苯乙烯类二苯乙烯类化合物化合物反式己烯雌酚反式己烯雌酚结构:结构:1.反式有效,平面结构,双键氢化无效反式有效,平面结构,双键氢化无
11、效2.酚羟基酸性酚羟基酸性(E)-4,4-(1,2-二乙基二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚亚乙烯基)双苯酚2024/8/8 周四 16:0324制剂制剂口服有效,多制成口服有效,多制成口服片剂口服片剂应用应用,也有将它溶在也有将它溶在植物油中制成植物油中制成油针剂油针剂己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯己烯雌酚磷酸酯和它的钠盐和它的钠盐前者作为长效油剂。后者主要用于前列腺癌前者作为长效油剂。后者主要用于前列腺癌癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性,药物进入体内癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性,药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的后在癌细胞中更易被水解释放出更多的Diethylstil
12、bestrol,提高药物的选择性,提高药物的选择性钠盐可制成静脉注射剂钠盐可制成静脉注射剂2024/8/8 周四 16:0325一些人工合成雌激素结构类型:一些人工合成雌激素结构类型:2024/8/8 周四 16:0326雌激素结构活性的基本要求雌激素结构活性的基本要求刚性甾体母核两端的富电子基团(刚性甾体母核两端的富电子基团(-OH、=O、-NH等)之间的距离应在等)之间的距离应在1.45nm分子宽度应为分子宽度应为0.388nm。0.72nm1.45nm2024/8/8 周四 16:0327构效关系构效关系1.1.与雌激素受体结合的结构要求:分子的两端有两个能与雌激素受体结合的结构要求:分
13、子的两端有两个能与受体形成氢键的基团(如酮、酚、醇羟基),其间相与受体形成氢键的基团(如酮、酚、醇羟基),其间相距距1.45nm1.45nm。2.2.天然雌激素的共有结构是:天然雌激素的共有结构是:A A环为芳环、环为芳环、C10C10无角甲基、无角甲基、C3C3酚羟基和酚羟基和C17C17含氧功能基。含氧功能基。3.17-3.17-羟基羟基-构型的活性高于构型的活性高于-构型。构型。4.174.17位引入甲基或乙炔基,效力增强且可口服。位引入甲基或乙炔基,效力增强且可口服。5.35.3或或1717位引入酯键有延长疗效的作用。位引入酯键有延长疗效的作用。2024/8/8 周四 16:0328雌
14、激素的副作用雌激素的副作用常见恶心、食欲不振,早晨较常见。从常见恶心、食欲不振,早晨较常见。从小剂量开时,逐渐增加剂量可减轻反应小剂量开时,逐渐增加剂量可减轻反应剂量过大会加速骨骺闭合,抑制青年患剂量过大会加速骨骺闭合,抑制青年患者的骨骼发育者的骨骼发育大剂量服用雌激素超过一定时间,由于大剂量服用雌激素超过一定时间,由于反馈作用,抑制性腺垂体释放促卵泡素,反馈作用,抑制性腺垂体释放促卵泡素,导致抑制排卵导致抑制排卵长期大量应用可引起子宫内膜过度增生长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血及子宫出血2024/8/8 周四 16:0329(三)抗雌激素(三)抗雌激素(三苯乙烯类三苯乙烯类)氯米
15、酚:氯米酚:卵巢,治疗不孕症卵巢,治疗不孕症他莫昔酚:乳腺,用于治疗雌激素依赖型乳腺癌他莫昔酚:乳腺,用于治疗雌激素依赖型乳腺癌雷洛昔芬:骨骼,治疗骨质疏松雷洛昔芬:骨骼,治疗骨质疏松2024/8/8 周四 16:0330类似物类似物-雷洛昔芬雷洛昔芬 具有更好的刚性,对卵巢、乳腺雌激素受具有更好的刚性,对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用,而特别有意义的是对骨体均为拮抗作用,而特别有意义的是对骨雌激素受体则产生激动作用。故用于治疗雌激素受体则产生激动作用。故用于治疗骨质疏松骨质疏松。2024/8/8 周四 16:0331选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂在雌激素的一些靶组织中具有激动
16、在雌激素的一些靶组织中具有激动雌激素效应,在雌激素的另一些靶组织雌激素效应,在雌激素的另一些靶组织中具有拮抗雌激素效应。中具有拮抗雌激素效应。2024/8/8 周四 16:03321、雌二醇、雌二醇(四)典型药物(四)典型药物雌甾雌甾-1,3,5(10)-三烯三烯-3,17-二醇二醇A环芳构化环芳构化3位酚羟基有弱酸性位酚羟基有弱酸性可溶于可溶于NaOH溶液中溶液中3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐排出体外,不可口服。位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐排出体外,不可口服。2024/8/8 周四 16:0333【性质性质】1、为白色结晶性粉末,不溶于水。、为白色结晶性粉末,不溶于水。2、和硫酸作用显
17、黄绿色荧光,加三氯化铁呈草绿、和硫酸作用显黄绿色荧光,加三氯化铁呈草绿色。色。3、本品的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯、本品的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。甲酸酯。【用途用途】治疗卵巢功能不全雌激素低下所引治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病起的疾病2024/8/8 周四 16:0334【结构结构】1、反式有效、反式有效2、酚羟基酸性酚羟基酸性【性质性质】1、为白色结晶性粉末。、为白色结晶性粉末。2、本品的稀乙醇溶液,加三氯化铁溶液,生成绿色配合、本品的稀乙醇溶液,加三氯化铁溶液,生成绿色配合 物,缓缓变成黄色。物,缓缓变成黄色。3、与醋酐、无水吡啶一起加热反应,生成二乙酰己烯雌
18、酚。、与醋酐、无水吡啶一起加热反应,生成二乙酰己烯雌酚。【用途用途】1、同雌二醇,口服有效,活性高、同雌二醇,口服有效,活性高2、应急事后避孕药、应急事后避孕药2、己烯雌酚、己烯雌酚2024/8/8 周四 16:0335雌激素拮抗剂氯米酚:氯米酚:氯米酚:氯米酚:卵巢,治疗不孕症卵巢,治疗不孕症卵巢,治疗不孕症卵巢,治疗不孕症他莫昔酚:他莫昔酚:他莫昔酚:他莫昔酚:乳腺,治疗雌激素依乳腺,治疗雌激素依乳腺,治疗雌激素依乳腺,治疗雌激素依赖型乳腺癌赖型乳腺癌赖型乳腺癌赖型乳腺癌雷洛昔芬:雷洛昔芬:雷洛昔芬:雷洛昔芬:骨骼,治疗骨质疏松骨骼,治疗骨质疏松骨骼,治疗骨质疏松骨骼,治疗骨质疏松2024
19、/8/8 周四 16:03363.枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬 2024/8/8 周四 16:0337比较:比较:2024/8/8 周四 16:0338三、雄性激素和蛋白同化激素三、雄性激素和蛋白同化激素 雄性激素由睾丸间质细胞合成和分泌,少雄性激素由睾丸间质细胞合成和分泌,少量由肾上腺皮质、卵巢和胎盘分泌,具有量由肾上腺皮质、卵巢和胎盘分泌,具有雄性活性雄性活性和和蛋白同化活性蛋白同化活性。蛋白同化激素蛋白同化激素促进蛋白质合成,减少蛋白促进蛋白质合成,减少蛋白质分解,并促进肌肉发达,体重增加。促质分解,并促进肌肉发达,体重增加。促使钙、磷元素在骨组织中沉积,加速骨钙使钙、磷元素在骨组织中沉
20、积,加速骨钙化,促进组织新生和肉芽形成,促使创伤化,促进组织新生和肉芽形成,促使创伤和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作用。用。2024/8/8 周四 16:0339作用:雄性化作用,蛋白同化作用,抗雌激素作用促进男性性器官及副性征的发育、成熟促进男性性器官及副性征的发育、成熟蛋白同化作用蛋白同化作用 促进蛋白质合成和骨质形成促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能刺激骨髓造血功能,以及以及蛋白质代谢蛋白质代谢,从而使肌肉增长从而使肌肉增长,体重增加体重增加抗抗雌激素作用雌激素作用,抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功治疗子宫功能性
21、出血治疗子宫功能性出血2024/8/8 周四 16:0340蛋白同化激素的主要副作用蛋白同化激素的主要副作用 雄性活性雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用是蛋白同化激素的主要副作用雄性活性的结构专一性很强雄性活性的结构专一性很强对睾酮的结构稍加变动,可使雄性活性对睾酮的结构稍加变动,可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加(如降低及蛋白同化活性增加(如1919去甲基去甲基 A A环取代环取代 A A环骈环等修饰)环骈环等修饰)未能得到无雄性活性的药物未能得到无雄性活性的药物2024/8/8 周四 16:0341(一)雄性激素(一)雄性激素天然:睾丸素天然:睾丸素17-羟基羟基雄甾雄甾-4-烯烯-3-酮
22、酮结构特点:结构特点:以雄甾烷为母核以雄甾烷为母核4-3-酮酮17-OH2024/8/8 2024/8/8 周四周四 16:03 16:0342422024/8/8 2024/8/8 周四周四 16:03 16:034343【代谢】活性比活性比2024/8/8 周四 16:0344【改造改造】1、延效:、延效:C17OH成酯(前药)成酯(前药)油溶剂,肌肉注射油溶剂,肌肉注射2024/8/8 周四 16:03452、C17引入引入CH3,成甲睾酮,成甲睾酮,位阻作用位阻作用,可口服可口服用途:用途:1.男性缺乏睾丸素的补充疗法男性缺乏睾丸素的补充疗法2.女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌女性功能
23、性子宫出血和迁移性乳腺癌3.口服,肝毒性,女性男性化口服,肝毒性,女性男性化2024/8/8 周四 16:0346苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙17-羟基雌甾羟基雌甾-4-烯烯-3-酮酮-3-苯丙酸酯苯丙酸酯用途用途:为最早使用的同化激素为最早使用的同化激素有男性化倾向及肝脏毒性副作用有男性化倾向及肝脏毒性副作用3、同化激素:同化激素:雄激素结构专属性强雄激素结构专属性强(1)19位去甲位去甲2024/8/8 周四 16:0347(2)A环取代、环取代、A环骈环环骈环2024/8/8 周四 16:0348特点:弱雄激素,兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用特点:弱雄激素,兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用(作用于
24、下丘脑(作用于下丘脑-垂体垂体-卵巢轴,降低体内雄激素水平,抑制卵巢轴,降低体内雄激素水平,抑制子宫内膜内膜及异位子宫内膜组织生长。)子宫内膜内膜及异位子宫内膜组织生长。)用途:治疗子宫内膜内膜异位,纤维性乳腺炎,性早熟等用途:治疗子宫内膜内膜异位,纤维性乳腺炎,性早熟等达那唑达那唑17乙炔基取代乙炔基取代A环骈环环骈环2024/8/8 周四 16:0349蛋白同化激素 雄激素结构改造雄激素结构改造,蛋白同化作用蛋白同化作用 雄性化作用雄性化作用 蛋白同化作用与雄性化作用不能完全分开蛋白同化作用与雄性化作用不能完全分开蛋白同化激素蛋白同化激素:蛋白同化活性明显大于雄性化活性蛋白同化活性明显大于
25、雄性化活性 按照临床剂量服用时,基本上不产生男性化副作用的按照临床剂量服用时,基本上不产生男性化副作用的雄激素为雄激素为蛋白同化激素蛋白同化激素2024/8/8 周四 16:0350(三)抗雄性激素(三)抗雄性激素1.雄激素生物合成抑制剂雄激素生物合成抑制剂非那雄胺:非那雄胺:5-还原酶抑制剂还原酶抑制剂用途:良性前列腺增生用途:良性前列腺增生2024/8/8 周四 16:03512.雄性激素受体拮抗剂雄性激素受体拮抗剂氟他胺氟他胺:雄性激素受体拮抗剂雄性激素受体拮抗剂用于治疗前列腺癌、痤疮用于治疗前列腺癌、痤疮2024/8/8 周四 16:0352四、孕激素、抗孕激素和甾体避孕药四、孕激素、
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