新药临床研究设计.pptx
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1、2024/8/8周四1第五章新药的临床研究与设计了解:了解:新药临床研究的目的、意义及原则新药临床研究的目的、意义及原则新药临床研究的准备新药临床研究的准备如何科学严谨地进行临床医学的研究如何科学严谨地进行临床医学的研究熟悉与掌握:熟悉与掌握:新药的概念新药的概念新药临床试验的原理、步骤和方法新药临床试验的原理、步骤和方法GCP的概念、内容及意义的概念、内容及意义2 2第一节第一节 新药临床研究的概念和意义新药临床研究的概念和意义n概念在人体(病人在人体(病人/健康志愿者)进行的药品系统健康志愿者)进行的药品系统 性研究性研究n目的 确定试验用新药的有效性和安全性确定试验用新药的有效性和安全性
2、n内容 临床试验(临床试验(clinictrial)生物等效性试验(生物等效性试验(bioequivalenttest)n应遵循的原则科学原则科学原则伦理学原则伦理学原则GCP(GoodClinicalPractice)和相关)和相关法规法规 专业和统计学原则专业和统计学原则2024/8/8周四3 3临床试验的定义药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范临床试验(临床试验(ClinicalTrial):指任何在人体(病人指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药品的系统性研究,以证实或健康志愿者)进行药品的系统性研究,以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应或揭示试验用药品的作用、不良反应/
3、或试验用药或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验品的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验用药品的疗效与安全性。用药品的疗效与安全性。注:是注:是ICH(InternationalConferenceofHarmonization)GCP的定义的译文。的定义的译文。2024/8/8周四4 4临床试验前准备的要点充分的科学依据充分的科学依据试验用药品的准备和提供试验用药品的准备和提供试验机构的要求(设施设备、人员)试验机构的要求(设施设备、人员)2024/8/8周四第二节 新药的临床试验设计5 5实施新药临床试验的必备条件(1)获得获得SFDA审批的新药临床试验批准件审批的新药临床
4、试验批准件符合规范的药检报告符合规范的药检报告内容齐备的研究者手册内容齐备的研究者手册具有资格的药物临床研究机构具有资格的药物临床研究机构合格的研究人员合格的研究人员2024/8/8周四6 6实施新药临床试验的必备条件(2)规范化设计的新药临床试验方案规范化设计的新药临床试验方案制定可操作的制定可操作的SOP研究者对试验药物研究背景的了解研究者对试验药物研究背景的了解研究者对研究者对SFDA批准件的审批结论的理解批准件的审批结论的理解符合规范药检报告的要求符合规范药检报告的要求2024/8/8周四7 7临床试验受试者权益的保障知情同意书(知情同意书(InformedConsentForm)伦理
5、委员会(伦理委员会(EthicsCommittee)2024/8/8周四8 8知情同意知知情情同同意意(InformedConsent):指指向向受受试试者者告告知知一一项项试试验验的的各各个个方方面面情情况况后后,受受试试者者自自愿愿确确认认其其同同意意参参加加该该项项临临床床试试验验的的过过程程,须须以以签签名名和和注注明明日日期期的的知知情情同同意意书书作作为为文文件件证明。证明。2024/8/8周四9 9赫尔辛基宣言:赫尔辛基宣言:医师应当得到研究对象自愿的申明同意,最好是书面的。如果医师认为有必要不征求病人同意,则在试验方案中应当写明其理由。试验是否需要征得病人的同意2024/8/8
6、周四1010美国:美国:法律规定必须取得病人的书面同意并知情。法律规定必须取得病人的书面同意并知情。英国:英国:医学会建议,要取得病人同意,实际上由医学会建议,要取得病人同意,实际上由地方伦理委员会决定。地方伦理委员会决定。法国:法国:一般不要求取得同意,特别是癌症病人。一般不要求取得同意,特别是癌症病人。德国:德国:每个试验都要经过律师审查。每个试验都要经过律师审查。试验是否需要征得病人的同意2024/8/8周四1111知情同意书(InformedConsentForm)是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研研究究者者须须向向受受试试者者说
7、说明明试试验验性性质质、试试验验目目的的、可可能能的的受受益益和和危危险险、可可供供选选用用的的其其他他治治疗疗方方法法以以及及符符合合赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言规规定定的的受受试试者者的的权权利利和和义义务务等等,使使受受试试者充分了解后表达其同意。者充分了解后表达其同意。语言要通俗,对于不良反应要充分说明。语言要通俗,对于不良反应要充分说明。2024/8/8周四1212伦理委员会(EthicsCommittee)由由医医学学专专业业人人员员、法法律律专专家家及及非非医医务务人人员员组组成成的的独独立立组织。组织。其其职职责责为为核核查查临临床床试试验验方方案案及及附附件件是是否否合合乎乎道道
8、德德,并并为为之之提提供供公公众众保保证证,确确保保受受试试者者的的安安全全、健健康康和和权权益益受到保护。受到保护。该该委委员员会会的的组组成成和和一一切切活活动动不不应应受受临临床床试试验验组组织织和和实实施者的干扰或影响。施者的干扰或影响。2024/8/8周四1313临床试验中发生任何严重不良事件,均应向伦理委员临床试验中发生任何严重不良事件,均应向伦理委员会报告会报告在试验进行期间,试验方案的任何修改均应经伦理委在试验进行期间,试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行员会批准后方能执行临床试验开始前,试验方案需经伦理委员会审议同意临床试验开始前,试验方案需经伦理委员会审议同意并
9、签署批准意见后方能实施并签署批准意见后方能实施2024/8/8周四伦理委员会(EthicsCommittee)1414 临床试验的基本步骤 临床前研究临床前研究临床前研究临床前研究 试验方案试验方案试验方案试验方案 CRF CRF 制定制定制定制定 向向向向SFDASFDA申请、批准申请、批准申请、批准申请、批准 中心(医院)、主要研究者、研究者中心(医院)、主要研究者、研究者中心(医院)、主要研究者、研究者中心(医院)、主要研究者、研究者 PI Meeting PI Meeting IRB IRB 通过通过通过通过 2024/8/8周四1515临床试验的基本步骤(续)(随机安排表)(随机安排
10、表)良好的组织和监查工作良好的组织和监查工作(分药、监查)(分药、监查)(数据管理计划)(数据管理计划)数据管理数据管理(保证数据的正确完整)(保证数据的正确完整)(统计分析计划)(统计分析计划)统计分析统计分析(描述性统计,假设检验)(描述性统计,假设检验)统计分析报告统计分析报告 临床试验报告临床试验报告 结果的申报和发表结果的申报和发表2024/8/8周四1616临床试验方案设计的三要素临床试验方案设计的三要素临床试验方案设计的三要素临床试验方案设计的三要素 新药临床试验方案的设计2024/8/8周四实验效应受试对象处理因素2024/8/82024/8/8周四周四1717临床试验方案(P
11、rotocol)由由申申办办者者和和研研究究者者共共同同讨讨论论制制定定并并签签字字,报报伦伦理理委委员会审批后实施。员会审批后实施。编编写写研研究究方方案案需需要要较较高高的的专专业业水水平平,由由多多方方面面的的专专家参加,其中统计学方面的专家尤为必要。家参加,其中统计学方面的专家尤为必要。必必须须由由参参加加临临床床试试验验的的主主要要研研究究者者、其其所所在在单单位位以以及申办者签章并注明日期。及申办者签章并注明日期。GCP规定了临床试验方案应包括的内容。规定了临床试验方案应包括的内容。1818药物临床试验的药物临床试验的主要文件;主要文件;研究者实施临床试验的研究者实施临床试验的科学
12、依据;科学依据;监查员对试验进行监督与核查的监查员对试验进行监督与核查的工作依据;工作依据;协调处理研究者和受试者间纠纷的协调处理研究者和受试者间纠纷的法律依据;法律依据;组组织织和和协协调调多多中中心心临临床床试试验验:保保证证多多中中心心研研究究可比性的可比性的工作依据。工作依据。新药临床试验方案的重要性2024/8/8周四19191.临床试验题目及研究目的;试验用药名称;临床试验题目及研究目的;试验用药名称;2.试验的背景;试验的背景;3.申办者的姓名、地址;试验场所;研究者的姓名,资申办者的姓名、地址;试验场所;研究者的姓名,资格和地址;格和地址;4.试验设计的类型;试验设计的类型;5
13、.受试者的入选标准、排除标准、剔除标准;受试者的入选标准、排除标准、剔除标准;6.受试者例数的估算;受试者例数的估算;7.用药方案;用药方案;8.检测指标;检测指标;新药临床试验方案的主要内容(1)2024/8/8周四20209.试验用药及对照药的管理;试验用药及对照药的管理;10.临床观察、随访步骤及保证依从性措施;临床观察、随访步骤及保证依从性措施;11.中止试验的标准、结束临床试验的规定;中止试验的标准、结束临床试验的规定;12.疗效评定标准;疗效评定标准;13.受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存;受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存;14.不良事件(不良事件(adversee
14、vent,AE)的记录要求;)的记录要求;15.试验用药物编码的建立和保存,揭盲方法和评价紧急试验用药物编码的建立和保存,揭盲方法和评价紧急情况下破盲的规定;情况下破盲的规定;新药临床试验方案的主要内容(2)2024/8/8周四212116.统计计划,统计分析数据集的定义和选择;统计计划,统计分析数据集的定义和选择;17.数据管理和可溯源性的规定;数据管理和可溯源性的规定;18.临床试验的质量控制与质量保证;临床试验的质量控制与质量保证;19.试验相关的伦理学;试验相关的伦理学;20.临床试验预期进度和完成日期;临床试验预期进度和完成日期;21.试验结束后的随访和医疗措施;试验结束后的随访和医
15、疗措施;22.各方承担的职责及其他有关规定;各方承担的职责及其他有关规定;23.参考文献。参考文献。新药临床试验方案的主要内容(新药临床试验方案的主要内容(3)2024/8/8周四2222新药临床试验方案设计的要点新新药临床试验方案规范化设计的重要意义药临床试验方案规范化设计的重要意义临床试验方案设计主体和必须遵守的原则临床试验方案设计主体和必须遵守的原则医学专业设计的技术规范医学专业设计的技术规范方案设计的科学性和可靠性要素方案设计的科学性和可靠性要素统计设计的基本要求统计设计的基本要求伦理设计原则伦理设计原则试验的质量控制和管理试验的质量控制和管理2024/8/8周四2323新药临床试验方
16、案设计的要点(1)u医学专业设计的技术规范设计的技术规范(1)(1)诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立诊断标准、疗效评定标准的建立(2)(2)制定入选、排除等标准的基本点制定入选、排除等标准的基本点制定入选、排除等标准的基本点制定入选、排除等标准的基本点(3)(3)给药方案的确立给药方案的确立给药方案的确立给药方案的确立2024/8/8周四2424a.诊断标准和疗效评定标准确立原则诊断标准和疗效评定标准确立原则b.临床症状、体征的指标量化临床症状、体征的指标量化c.制定疗效的制定疗效的主要主要评定评定指指标标(1)诊断标准、疗效评定标准的建立2
17、024/8/8周四2525 诊断标准和疗效评定标准确立原则诊断标准和疗效评定标准确立原则诊断标准和疗效评定标准确立原则诊断标准和疗效评定标准确立原则尽尽量量采采用用国国际际、国国内内普普遍遍推推行行的的诊诊断断和和疗疗效效评评定定标准;标准;选选择择权权威威性性机机构构颁颁布布、全全国国性性专专业业学学会会和和权权威威性性著作标准;著作标准;注意标准的公认、先进、可行,并注明来源。注意标准的公认、先进、可行,并注明来源。(1)诊断标准、疗效评定标准的建立a2024/8/8周四2626临床症状、体征的指标量化临床症状、体征的指标量化临床症状、体征的指标量化临床症状、体征的指标量化指标量化的意义、
18、原则指标量化的意义、原则有意义的指标量化有意义的指标量化主观指标量化记分主观指标量化记分量化指标采集的规范化量化指标采集的规范化(1)诊断标准、疗效评定标准的建立b2024/8/8周四2727制定疗效的制定疗效的制定疗效的制定疗效的主要主要主要主要评定评定评定评定指指指指标标标标应选择反应适应证的特异性症状、体征的指标;应选择反应适应证的特异性症状、体征的指标;不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征;不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征;不不应应选选择择与与疾疾病病诊诊断断标标准准不不一一致致的的临临床床、症症状状体体征来作为主要效应指标。征来作为主要效应指标。(1)诊断标准、疗效评定标准的
19、建立c2024/8/8周四2828 (2)制定入选/排除等标准的基本点a入选标准入选标准临床公认的疾病适应证的诊断标准特殊诊断标准特殊疾病说明要求病程和病情轻重程度的选择排除标准排除标准具有特异性及合理性疾病:患有试验药物适应证以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群2024/8/8周四2929 (2)制定入选/排除等标准的基本点b剔除标准:剔除标准:事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑,并说明理由。对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。脱落标准:脱落标准:所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者,无论何时何因退出临床研究,只要没有完成方案所规定的观察项目,则为脱落病例
20、。2024/8/8周四3030u剂量与疗程试验药物剂量的选择对照药物剂量的选择疗程的规定u合并用药的规定从试验的科学性与安全性角度考虑允许合并用药的规定(具体药物及其剂量与疗程)禁止的合并用药(3)给药方案的确立2024/8/8周四3131新药临床试验方案设计的要点(2)u临床试验方案设计的科学性和可靠性临床试验方案设计的科学性和可靠性临床试验方案设计的科学性和可靠性临床试验方案设计的科学性和可靠性(1)(1)实行实行随机随机分组分组(2)(2)合理设置合理设置对照对照(3)(3)重视重视盲法盲法设计设计2024/8/8周四3232(1)实行随机分组a随机分组随机分组随机化过程是临床试验的重要
21、一环,其目的是为了保随机化过程是临床试验的重要一环,其目的是为了保证试验组和对照组的均衡性。证试验组和对照组的均衡性。2024/8/8周四3333(1)实行随机分组b随机分组方法随机分组方法随机分组方法随机分组方法单纯随机(掷币法、随机数字表法)区组随机(区组随机表)分层分段均衡随机2024/8/8周四3434(2)合理设置对照a对照的目的与意义对照的目的与意义对照的目的与意义对照的目的与意义目的:目的:比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义。学意义。意义意义:判断受试者治疗前后的变化是试验药物,而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化
22、所引起。但两组病人其它条件必须均衡。2024/8/8周四3535(2)合理设置对照b对照组的类型对照组的类型对照组的类型对照组的类型安慰剂对照空白对照剂量对照阳性药物对照可以是一个对照组或多个对照组2024/8/8周四3636(2)合理设置对照c对照方式对照方式对照方式对照方式平行对照(parallel design)交叉对照(crossover design)2024/8/8周四3737对照试验类型2024/8/8周四3838对照药的选择 阳性对照药临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种。选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。阴性对照药(安慰剂)某些
23、疾病无有效药物治疗,或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱,为确定药物本身是否有肯定治疗作用。2024/8/8周四3939安慰剂(placebo)安慰剂效应安慰剂效应(placebo effect)安慰剂的药理效应安慰剂的药理效应剂量效应相关性剂量效应相关性 镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35%安慰剂的不良反应安慰剂的不良反应 剂量效应相关性剂量效应相关性 安慰剂在药物评价中的作用安慰剂在药物评价中的作用 排除非药物因素的作用,降低假阳性排除非药物因素的作用,降低假阳性 监测临床试验中,测试方法的灵敏度、可靠性监测临床试验中
24、,测试方法的灵敏度、可靠性 排除精神作用在治疗中的作用排除精神作用在治疗中的作用 排除疾病本身的自发变化排除疾病本身的自发变化2024/8/8周四4040使用安慰剂对照的注意事项应在有经验临床药理医生应在有经验临床药理医生与与/或有经验临床医生指导或有经验临床医生指导下进行。下进行。试验前应制订病例选择标试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确人不设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验保危重病人不被选入试验对象,并规定终止试验的对象,并规定终止试验的指征。指征。在设立安慰剂对照的临床在设立安慰剂对照的临床试验中,应对受试者进行试验中,应对受试者
25、进行医疗监护。医疗监护。参加试验的医生、护士应参加试验的医生、护士应经过临床药理培训,掌握经过临床药理培训,掌握必要的随机对照临床试验必要的随机对照临床试验知识。知识。2024/8/8周四4141(3)重视盲法设计a盲法意义盲法意义 最大限度地减少由于受试者或研究人员了解最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。评价以及解释结果时出现的偏倚。2024/8/8周四4242(3)重视盲法设计b盲法类型盲法类型单盲法试验SingleBlindTrialTechnique双盲法试验DoubleBlin
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