辣椒素咳嗽激发试验对慢性咳嗽治疗影响的研究进展.pdf
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1、中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 收稿日期:2023 年 12 月 21 日 作者简介:白红霞(1981)女,蒙古族,内蒙古通辽人,在读研究生,研究方向为慢性咳嗽。-13-辣椒素咳嗽激发试验对慢性咳嗽治疗影响的研究进展 白红霞1 常晓悦2(通讯作者)1.内蒙古医科大学包头临床医学院,内蒙古 包头 014040 2.包头市中心医院,内蒙古 包头 014040 摘要:摘要:辣椒素咳嗽激发试验在镇咳药物疗效判定中有较为广泛地应用,对于诊断呼吸道疾病咳嗽反射敏感性也有积极意义。气道病理性改变与呼吸道神经源性炎症有较强相关性,故而包括慢性阻寒性肺疾病、间质性肺疾病、支气管哮喘等在内的呼吸道疾病患者均
2、被证实存在咳嗽阈值下降、咳嗽反射增强等,辣椒素咳嗽敏感性存在差异。辣椒素咳嗽激发试验有着安全性高、操作便捷、可重复操作等诸多优势,已成为评价咳嗽敏感性的最常用方法之一。本文将辣椒素咳嗽激发试验在慢性咳嗽中的应用价值及治疗影响方面做出综述。关键词:关键词:辣椒素;咳嗽激发试验;慢性咳嗽 中图分类号:中图分类号:R743 Morice AH 在研究中认为女性是慢性咳嗽的主要发病群体,且女性吸入辣椒素的最大耐受剂量较低,但体感皮层的激活程度明显更高,这可能与咳嗽感觉中枢处理过程的差异所致1。就我国而言,成人慢性咳嗽发生率为 4%-8%,儿童发生率约为 7%,华北地区相较华南地区而言慢性咳嗽发生率更高
3、2。且有研究认为我国慢性咳嗽患者以中年群体为主,慢性咳嗽患者的性别分布大致相同,而女性和老年患者对辣椒素的咳嗽 敏 感 性 较 高3。辣 椒 素(trans-8-methyl-N-vanilyl-6-nonenamide)于 19 世纪中叶被首次从辣椒粉中提取,是辣椒中的主要辛辣成分,上世纪初期被确定为高香草酸结构,认为其与香草酸同源同系,且在之后辣椒素受体被称为香草酸受体(VR)在临床实验中得到愈发广泛应用。1 辣椒素受体的结构和功能 辣椒素受体已经实现克隆,被称为类香草素受体亚型 1(VR1),作为膜受体传感器,VR 具有开放性特点,于感觉神经末梢广泛分布,能够直接结合体外环境刺激物。VR
4、 属于多功能传感器的一种,环境中的类香草素、类辣椒素、酸性物质、重金属阳离子以及刺激性空气污染物等均能够对其起到激活作用。辣椒素主要作用于非选择性 VR 阳离子通道,使钙离子、钠离子等阳离子经开放的通道自胞外到达胞内,实现神经细胞膜去极化,造成神经肽类物质(P 物质、降钙素基因相关肽)于细胞外释放,引发气道局部组织炎症。可以说,神经源性炎症的最主要机制便是神经肽类物质激活 VR。2 辣椒素及咳嗽激发试验 2.1 辣椒素作用机制 2.1.1 辣椒素受体及其作用 辣椒素在结合 VR1 后会对与受体直接偶联的膜离子通道形成激活作用,建立阳离子通道,细胞外的钠离子、钙离子等会经过阳离子通道进入细胞,而
5、钾离子则会自细胞内出细胞,氯离子的进入则会进入细胞内实现电荷平衡。与电压门控通道不同,钠、钾、钙离子通道无法阻断 VR1 偶联通道,但是钌红可实现这一目的。树胶脂毒素自树胶植物乳汁提取而来,属于辣椒素的同源物,同样能够对 VR1 形成激活作用,且相较于辣椒素功效更强,而辣椒平虽属于 VR1 的竞争性拮抗剂,但是临床认为起并无止痛或致痛效果,证明辣椒平并无与疼痛位点结合的对应配体,机体感觉神经细胞有害刺激反应被严重削弱。因此,VR1 被证实在有害性刺激传递中有关键作用,其中尤以痛感作为关键。2.1.2 离子通道和离子流 经体外细胞培养实验,神经节细胞膜上 VR1 在激活后会发现细胞钙离子内流,而
6、相较于钾离子去极化激活钙离子通道,钙离子内流与其有相似的速度及浓度升高幅度,但是恢复静息则需要更长时间,这是因为,中线粒体子在其中起到了缓冲作用,细胞外钙离中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-14-子的涌入会使线粒体对钠钙离子起吸收作用,而钙离子复原过程中线粒体也会释放钙离子,延长复原时程,该过程中辣椒素并不会起反应。这是因为,辣椒素具有脱敏作用,且疼痛记忆也会在其中起到一定作用。辣椒素与造成的细胞反应与热刺激所致分子实质并不相同,这与 VR1 亚型不同有关。2.1.3 神经肽释放 辣椒激活 VR1 会加速钙离子内流,造成神经元及其纤维在此影响下释放神经激肽 A、血管活性肠肽、P物质等神经肽
7、。而引发 P 物质释放则主要有两种机制在其中起到作用,一是凭借突触体偶联蛋白 25Kpa 以及细胞外钙离子起作用,二是若细胞外无钙离子存在,则无需突触体偶联蛋白 25Kpa 作用,辣椒素也能够实现 P 物质释放。2.2 辣椒素咳嗽激发试验 咳嗽激发试验最初形成的目的是对新型镇咳药剂的作用予以测试和评估,当前已成为评价咳嗽及咳嗽手段的主要方法。而辣椒素激发试验的出现是在学者发现咳嗽患者多呈现辣椒素受体表达增高之后,现广泛应用于哮喘、支气管扩张以及慢性咳嗽等呼吸系统疾病诊治中。临床将咳嗽按照时间划分为持续 3 周以下的急性咳嗽、持续 3-8 周的亚急性咳嗽以及持续 8 周以上的慢性咳嗽4。慢性咳嗽
8、种类较多,包括慢性阻塞性肺疾病、咳嗽高敏感综合征、支气管扩张以及哮喘等5。研究发现咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、上气道咳嗽综合征以及变应性咳嗽是慢性咳嗽的明确病因。Lai K6在其研究中分析慢性咳嗽不同临床表现对于病因预测的价值,认为单纯夜间咳嗽可预测咳嗽变异性哮喘,胃灼热、嗳气、反酸以及餐后咳嗽等可预测胃食管反流相关咳嗽,鼻后滴水和鼻窦炎病史则可预测上气道咳嗽综合征。而对于其他经检查后仍无法有效确定病因的咳嗽即被称为不明原因慢性咳嗽,咳嗽高敏感综合征便是其中主要类型。咳嗽高敏感综合征多表现为气道敏感性增高,即机体在受到外部化学、温度及其他机械刺激时极易咳嗽,辣椒素激发试验便是通过检测
9、咳嗽敏感性诊断疾病的有效方法。化学物质激发法是临床明确咳嗽敏感性的最主要方法,即通过柠檬酸、辣椒素、氨气以及二氧化硫等激发物的定量吸入予以评估,也叫作咳嗽激发实验。咳嗽激发实验类似于支气管激发试验,其中应用最为广泛的便是辣椒素激发实验,将受试者在辣椒素刺激下咳嗽第 2 次时的溶液浓度记为 C2、第 5 次时的溶液浓度记为 C5,以此代表咳嗽敏感性。这一实验操作简单便捷,具有可重复性强、稳定性强、安全性高、剂量可依赖等优势,受试者配合度也更高,受外界影响较小,确保了结果的科学性和客观性。3 辣椒素咳嗽激发试验对慢性咳嗽病因谱的鉴别价值 咳嗽是机体支气管树、咽部、喉部等部位的咳嗽感受器在化学刺激、
10、机械力改变以及温度变化等影响下产生的反映,属于呼吸道重要的保护性反射之一,属于基本防御机制,检测方法众多7-8。咳嗽外周感受器主要有两种,即对机械刺激敏感的迷走神经快适应感受器和对化学刺激敏感的支气管肺 C 纤维。在受到刺激后,咳嗽感受器会将相关信号传输至延髓咳嗽中枢,进而引发神经肌肉运动,出现咳嗽反应。瞬时受体电位香草酸亚(TRPV1)以酸、热、辣椒素为主要激发物,是最常见瞬时受体电位离子通道9。TRPV1 神经元广泛分布于机体各处,机体多项病理及生理活动均有 TRPV1 的参与,能够对感觉传入神经 C 纤维起活作用,造成神经元及其纤维释放物质 P、降钙素基因相关肽、兴奋性氨基酸以及神经激肽
11、 A 等神经肽。TRPV1在肺实质细胞、肺平滑肌细胞等广泛分布,共同存在于神经肽感觉神经轴突,在受到机械、化学等刺激后会出现咳嗽反应。慢性咳嗽的发生以咳嗽敏感性增高为重要机制,因此评估咳嗽敏感性对于了解咳嗽机制、探究止咳方法有重要意义。当前探索咳嗽敏感性的方法有直接和间接两种,直接即化学刺激和机械刺激,间接为问卷调查、脑功能磁共振成像以及喉反射测试10。其中以辣椒素咳嗽激发试验为主的化学刺激应用最为广泛,可以帮助寻找慢性咳嗽病因,为治疗针对性和有效性的提升提供支撑。有研究认为前列腺素 E2 同样会造成TRPV1 通路咳嗽敏感性的提升,这是因为,缓激肽、前列腺素E2等对机体蛋白激酶C形成刺激,进
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