片剂的包衣上药工艺的开发及质量控制.pdf
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1、在制药过程中片剂的包衣是药品制备的常见工序。包衣功能有:隔绝水汽,提高产品稳定性;掩盖味道,提高使用依从性;控制药物释放,提高产品生物利用度等。一种特殊的情况是包衣上药即功能性包衣,将原料药通过包衣技术包在片芯上实现载药。包衣上药工艺的质量控制成为制药企业关注的焦点,对保障药品的质量至关重要。将从包衣上药工艺的基本原理出发介绍该工艺处方工艺开发重点;分析包衣上药的工艺流程和关键环节控制;结合实际案例进行了深入分析和探讨,旨在为制药行业的从业人员提供参考和借鉴。关键词:关键词:制药行业;包衣上药;处方工艺开发;工艺流程控制 中图分类号:中图分类号:R283 多年来随着制药工艺技术的蓬勃发展,片芯
2、上包衣载药形式的制剂陆续上市,如 2011 年上市的安立泽(沙格列汀片)、2017 年上市的安立格(沙格列汀二甲双胍缓释片)、2023 年上市的安达释(达格列净二甲双胍缓释片)等。我公司亦紧随其后进行技术攻关,同类型仿制制剂如贝斯宁、贝力苏陆续上市,实现产品的产业化和国产化。包衣上药的基本原理:片芯在包衣机的旋转滚筒内滑动,在喷雾区域被位于中心的喷枪均匀喷洒包衣上药液,在负压状态下热风系统的作用下进行干燥,反复移动直至片芯表面形成外观美观且均匀的上药层的薄膜。包衣上药是复杂的过程,影响因素非常多,相较于普通的薄膜包衣片,这种制剂的主要挑战是如何同时实现理想的含量均匀度和高收率的需求。药企在此类
3、产品商业转化时,存在成本高、耗时长、产品质量差及工艺稳定性差等诸多问题。本文介绍以下三部分内容旨在为制药行业的从业人员提供参考和借鉴。(1)包衣上药类产品在处方设计和工艺开发时的思量。(2)包衣上药工艺流程和关键环节的控制的方法及手段。(3)商业化生产中存在的包衣问题及解决方案。1 处方工艺设计和工艺开发 包衣上药工艺的处方工艺开发需遵循质量源于设计(Quality by Design,QBD)的理念,其基本研究思路:(1)先设定目标产品质量概况,评估并确定产品的关键质量属性。(2)通过风险评估识别确认关键物料属性和关键工艺参数,并对其做进一步研究。(3)研究评估小试乃至商业化生产规模的工艺特
4、性,建立合理的工艺参数和质量标准参数进而建立设计空间。(4)基于产品属性和工艺特性的理解制定控制策略。(5)产品生命周期管理与持续改进。本文的以影响包衣上药工艺的物料属性和工艺参数为切入点进行介绍,包含的内容有包衣上药片芯、包衣材料、包衣设备、包衣参数等。1.1 片芯 WEI CHEN1等人的研究表明产品的均匀度与片剂在喷雾区的停留时间成反比即片剂翻转越快,产品的均匀性越好。对片芯质量的要求是有一定的机械强度、耐磨性且脆碎度符合要求。保证片芯在高强度的翻动过程中保持外观完整,不掉粉、不麻片。而片芯的质量与片芯的处方和制备工艺息息相关,反映的质量属性即片剂的大小、形状、硬度、表面粗糙度、表面化学
5、、表面积、弹性回复和孔隙率等。1.2 包衣材料 包衣材料一般为复配辅料,包含但不限于主要成膜材料、增塑剂、抗粘剂、遮光剂、抗氧剂、pH 调节剂等。可依据原料药溶解度和辅料的相容性及制剂的特殊需求来选取。企业生产时可考虑自配,也可以委托辅料厂家定制包衣预混剂。但都需要关注配方的挥发性、附着力、粘度、表面张力、配制溶液体系、固含量、力学性质及配制上药液的均匀性等问题。1.3 包衣设备 趁手的设备是包衣上药产品质量的保证。对包衣中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-74-设备的要求有:上药溶液能够均匀覆盖片芯的表面;包衣过程中能够持续混合达到期待的均匀性;持续并迅速的是上药薄膜干燥;迅速去除包衣溶剂
6、(包含粉尘、干燥空气和雾化空气)。目前药企常规使用高效包衣机,使用时需要关注喷液系统设计(含喷枪、流量控制方式)、干燥体系(进排风系统、加热系统)、动力系统(尤其挡板设计)。喷枪多为气动型空气喷雾,近年来市场上也推出防挂须、防堵枪型。流量控制有蠕动泵转速控制、流量计、地秤等方式。蠕动泵因存在管路使用寿命影响流量的问题在精准度上面应用不及流量计。进排风系统中大多也使用引流式即测上方进风斜下方出风的模式,与喷雾方向一致的模式更有利于产品喷雾和干燥。动力系统中包衣机挡板的设计是保证产品均匀性的关键。1.4 包衣参数 包含但不仅限于载药量、进风温/湿度、进风风量、包衣机负压、包衣机转速、喷枪安装(数量
7、、位置、喷枪间距离、喷枪角度、喷枪距片床的距离)、喷液雾化/吹扁压力、喷液速度。P.Xia2等人的采用 DOE(Design of Experiments)实验研究包衣参数对利格列汀包衣的上药含量均匀度及上药收率的影响,考察的工艺参数含装载量、包衣机转速、喷枪到片床距离、雾化/吹扁压力、喷液速度、进风温度。结果表明,包衣上药时的装载量、包衣机转速、喷液速度等参数对含量均匀度有显著性影响,其中装载量和喷液速度为负相关,包衣机转速、喷枪到片床的距离为正相关性;除包衣机转速外各参数均对上药的收率有显著性影响,其中装载量和喷液速度为正相关性,喷枪至片床距离、进风温度和雾化/吹扁压力为负相关性。我公司研
8、制贝力苏时,DOE 实验结果显示,进风温度和喷液速度的交互作用是含量均匀性的显著性因素。喷液速度和包衣机转速是影响效率的显著性因素。如此多的工艺参数如何筛选?基本操作:遵循 QBD原理,小时阶段通过实验设计获得工艺空间,中试阶段使用挑战实验或者实验设计验证空间边界,获得关键工艺参数。在此亦会给出一些工艺参数的的经验值供参考。如装载量可依据设备的能力选择,有两点基本要求,第一排气室必须完全被产品覆盖,第二必须完全覆盖处于喷雾区内的挡板。进风风量通常为设备上限的80%90%。负压与进风风量匹配,通常2050pa。包衣机转速选择能在喷雾区形成连贯片剂瀑流的最低转速。喷枪安装,喷枪需位于包衣机正中央,
9、喷枪喷液方向与片床垂直;喷枪距片床距离 2030cm 为宜;喷枪间距离调整至多把喷枪喷液能够覆盖整个片床但不喷洒至锅壁,且喷雾至片床时无交叉。进风温度、进风风量、喷液速度需相互匹配达到喷液干燥的平衡,此时片床温度可维持恒定。2 包衣上药的工艺流程和关键环节控制 包衣上药产品的生产工艺流程主要包括制备片芯和包衣上药工序。制备片芯即在包衣上药之前,需要采用某些工艺(制粒工艺、直混工艺等)制备中间产品进而压片,后续包衣上药。中间产品良好的可压性和流动性是片芯质量优良的重要保障,对其需要监控粉体学特征,如可压性、流动性、颗粒分布,分别可采用测定 Hausner Ratio、休止角及粒度分布来评估。压片
10、过程中需要控制产品的片重和硬度,测定脆碎度,保证片芯具有机械强度和耐磨性。包衣上药工序需要进行包衣前检查及设备安装包含设备清洁度检查、环境温湿度监控、包衣参数稳定性确认、多个喷枪间的流速均衡确认、调整喷枪间距和角度、喷雾卡检查雾化、检查包衣锅低压等。包衣过程中需要注意:上药液体系的均一性、片剂的外观、片重增长、片重差异、包衣片芯温度的变化、喷雾区的瀑流等。对包衣上药后产品评价指标重点为外观(光泽度、完整性)、含量、含量均匀性、水分、有关物质等,同时需要关注产品的效率,这也是产业化生产利益的角逐重点。很多企业在产品质量控制上普遍存在的问题有实验室小试与中试乃至商业化生产的产品质量存在差异和产品工
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