三阴性乳腺癌的中西医诊疗进展.pdf
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1、乳腺癌居全球女性恶性肿瘤发病率之首,其死亡率在恶性肿瘤中居于前列。统计数据显示,我国乳腺癌的发病率逐年提高,给我国女性健康和社会经济带来沉痛负担。而三阴性乳腺癌(TNBC)是其中预后最差的一类。近年来对 TNBC 的探索,从分子分型到靶向治疗、免疫治疗等精准治疗均取得了巨大突破。本文从中西医综合治疗方面,总结了 TNBC 的最新研究进展。关键词:关键词:三阴性乳腺癌;靶向治疗;免疫治疗;中医药 中图分类号:中图分类号:R73 在我国1,乳腺癌同样是女性发病率第一位的恶性肿瘤,而死亡率居女性恶性肿瘤第六位2,严重威胁我国女性的生命健康。乳腺癌具有高度的异质性,其分子分型多样,不同类型的乳腺癌治疗
2、手段各异,2013年在 St.Gallen 乳腺癌国际会议确定了乳腺癌的分子分型:Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 过表达型、基底样型/三阴性及其他特殊类型乳腺癌。3-4三阴性乳腺癌(TNBC)患者预后差,易复发转移。因此,综合运用内科治疗具有重要的地位。现就三阴性乳腺癌的中西医治疗进展综述如下。1 TNBC 的生物标志物及分型 三阴性乳腺癌多在绝经期的年轻女性中病,其发病率约占所有乳腺肿瘤的 15%-20%,5 年生存率不到15%。5由于 TNBC 免疫组化特点,无法使用内分泌和抗 HER-2 靶向治疗。寻找新型的 TNBC 的分子标志物至关重要。基因组学研究表明 T
3、NBC 的胚系突变率约占16.0%,其中 BRCA1 突变、RAD51D 突变、BRCA2 突变最为常见,胚系突变可能导致了肿瘤同源重组修复缺陷和早期发病。6程序性细胞死亡蛋白配体 1(PD-L1)与 T 细胞表面 PD-1 结合,可以介导肿瘤细胞的免疫逃逸。研究表明,TNBC 患者 PD-L1 阳性率约 20%,且 PD-L1与高病理学分级、淋巴结转移、差预后相关。7-8基于这两个靶点的精准治疗的药物已经应用于TNBC的临床。针对 TNBC 的精确分型一直在探索之中,Lehmann等9结合基因表达谱与化疗反应性,首先提出将 TNBC划分为基底样型 1(BL1 型)、基底样型 2(BL2 型)
4、、间充质干细胞型(MSC 型)、间质型(M 型)、免疫调节型(IM 型)和管腔雄激素受体型(LAR 型)6 种。2016年中国学者根据复旦大学 465 例中国人群 TNBC 基因组数据,提出的复旦分型将 TNBC 分为 4 种亚型:基底样免疫抑制型(BLIS)、免疫调节型(IM)、腔面雄激素受体型(LAR)、间质型(MES),对不同亚型提出了精确治疗方案,并已开展临床实验不断优化 TNBC 治疗方案。2 TNBC 的西医治疗 手术治疗可以切除三阴性乳腺癌组织,是目前治愈 TNBC 的唯一手段,放疗是转移性乳腺癌的重要治疗手段,化疗是 TNBC 重要的辅助治疗手段,新型的靶向治疗和免疫治疗发展了
5、乳腺癌的精准治疗。综合、规范运用手术和药物治疗手段是TNBC治疗获得最大收益的关键。2.1 TNBC 的手术治疗 乳腺癌的手术方式有全乳切除和保乳手术。手术是早期 TNBC 获得临床治愈的重要手段。随着手术技术的提高,在严格掌握手术指征前提下,保乳术的远期疗效已经不输于全乳切除手术。Dai 等10发现,对于T1-2N0 期 TNBC 患者,采用保乳手术和术后全乳放疗的患者,与全乳切除患者比较具有一致的 5 年无局部区域复发生存率(LRRFS)和无远处转移生存率(DMFS)。Chu 等11的回顾性研究表明,保乳手术较全乳切除手术可提高 T1-2 的早期 TNBC 患者 5 年总生存期。保乳术的安
6、全性和疗效已经过验证,且具有较少的术后并发症,其对患者的身心状态影响最小,可获得较高的生活质量,预计我国保乳术比例会进一步提高。中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-6-2.2 TNBC 的化疗 TNBC 具有较高的复发风险,因此高危患者需要术后辅助化疗。系统化疗可改善三阴性乳腺癌患者的预后,减少复发转移,提高生存率。NSABPB-15、EBCTCG等多项研究证明了含蒽环方案在改善乳腺癌患者 5 年和 10 年死亡率,降低复发死亡风险方面更优。20 世纪90 年代后,紫杉类药物也开始应用于乳腺癌化疗。CALGB9344 研究表明,加入紫杉醇可以使蒽环类联合环磷酰化疗患者在复发率和死亡率方面获益
7、。BCIEG005研究显示蒽环类联合环磷酰胺序贯紫杉类的化疗方案(AC-T 方案),与 TAC 辅助化疗疗效在 DFS 和 OS 上无明显差别,但序贯用药方案血液学毒性明显低于联合用药组。但应用细胞毒药物化疗杀伤肿瘤细胞的同时,机体增殖活跃的正常细胞也不能幸免,例如造血细胞、消化道黏膜上皮细胞、毛囊细胞等,造成患者骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、脱发、手足麻木等不良反应。2.3 TNBC 的靶向治疗 手术后残留的乳腺癌细胞可以通过同源重组修复(HRR)通路恢复其生机。而 TNBC 中具有较高的乳腺癌易感基因(BRCA)突变率,对于肿瘤患者,BRCA1/BRCA2 基因突变,使癌细胞发生同源重组缺陷(
8、HRD),影响其同源重组修复功能。多聚 ADP 核糖聚合酶(PARP)抑制剂同样能影响 DNA 修复。OlympiAD研究表明,在 HER-2 阴性的 BRCA1/2 突变的 TNBC 患者中,新辅助或者辅助治疗后,序贯使用 PARP 抑制剂奥拉帕利能降低疾病复发或死亡风险42%。而在晚期TNBC患者中,与化疗相比使用奥拉帕利可显著延长 PFS,且不良反应总体更加可控。戈沙妥珠单抗是一种靶向TROP-2的新型抗体偶联药物(ADC)。ASCENT12研究结果表明,经过多线治疗的难治性TNBC患者应用戈沙妥珠单抗与单药化疗比较,能够降低疾病进展风险 59%,降低死亡风险 52%,成为晚期 TNBC
9、 患者的更优选择。2.4 TNBC 的免疫治疗 免疫治疗是近十年来肿瘤治疗中最为热门的领域,免疫检查点抑制剂已在肺癌、胃癌、恶性黑色素瘤等恶性肿瘤的治疗中广泛应用,并显示了显著的疗效。与其他类型乳腺癌比较,TNBC 中 PD-L1 阳性率高,提示应用 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗 TNBC 可能获益明显。基于 KEYNOTE-522 和 KEYNOTE-355 研究结果,目前帕博利珠单抗在TNBC新辅助治疗和晚期治疗中获得我国指南推荐。KEYNOTE-355 研究结果显示,帕博利珠单抗联合化疗能够提高局部复发或转移性 TNBC 患者 PFS 和OS,且该获益与 CPS 评分正相关。试验组中
10、位 PFS 为9.7 个月,中位 OS 为 23.0 个月。KEYNOTE-522 探索了免疫治疗在早期患者术前的应用,发现加入帕博利珠单抗能够提高 TNBC 患者病理缓解率,术后继续应用帕博利珠单抗能够改善早期 TNBC 患者无事件生存率(EFS)。3 TNBC 的中医诊治 3.1 中医对乳腺癌的认识 乳房位于胸中,为多条经脉交汇之处,灵枢经脉第十 中论述了与乳房相关的经脉有肺、胃、心包、肝、胆、脾、冲、任等,其中足阳明胃经、足厥阴肝经、冲脉、任脉与乳房关系最为密切。中医古籍中并无“乳腺癌”这一病名,根据其临床病理过程,相当于中医文献记载的“乳岩”、“乳石痈”、“乳癌”、“乳石”等。自秦汉至
11、明清,历代医家对乳腺癌的病因病机及治法做出了详细的论述。东晋葛洪的肘后备急方第一个较详细地描述乳腺癌,将乳腺癌归于石痈类疾病,并提出了不同的外治方法。秦汉至隋唐多从正气不足和外邪侵袭两方面论述乳腺癌的病因病机。宋金元医家,认识到情志因素和饮食不节对本病发病的作用,从情志因素出发,增加了肝郁脾虚的病机论述。明清时期,对乳腺癌病因的认识趋于全面,同时增加了肝肾不足、冲任失调这一重要病机。明代陈实功外科正宗认为“忧郁伤肝,思虑伤脾,积想在心其时五脏俱衰,四大不救,名曰乳岩”,薛己与张介宾则认识到热毒蕴结在乳岩发病中的作用。随着历代医家对乳腺癌病因病机认识的趋于全面,乳岩治法也丰富为扶正固本为基础,辅
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