四至丸治疗膝骨关节炎的网络药理学作用机制研究.pdf
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1、中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 收稿日期:2023 年 12 月 21 日 作者简介:周小力(1999),女,汉族,四川泸州人,研究生,中医师,研究方向为风湿免疫临床。-208-四至丸治疗膝骨关节炎的网络药理学作用机制研究 周小力 成都中医药大学,四川 成都 610075 摘要:摘要:目的 以网络药理学方法为基础,分析四至丸治疗膝骨关节炎(KOA)的潜在作用机制。方法 通过中药系统药理学分析平台(TCMSP)获取药物的活性组分,利用 PubChem 数据库、Swiss Target Predictio 数据库预测潜在靶标;用 Genecards 数据库、OMIM 数据库、DisGeNET
2、 数据库搜寻“knee osteoarthritis”KOA 靶标,绘制韦恩图,得到四至丸与 KOA 交汇靶标;基于 STRING 数据库构建药物与疾病共同靶标的蛋白互作(PPI)网络,获得关键靶标信息;利用 Cytoscape 软件构建“药物-成分-靶标”网络;利用 DAVID 数据库对药物及疾病靶标进行 GO(gene ontology)分析、KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路富集分析。结果 通过 TCMSP检索共获取药物活性成分 42 个,药物靶点 538 个,作用于 KOA 的潜在靶标 162 个,关键靶标有 28 个,GO
3、功能富集分析显示四至丸参与炎症应答、胞质钙离子浓度的正调节、蛋白激酶 B 的正向调节等生物过程,涉及 AGE-RAGE、细胞凋亡、HIF-1、破骨细胞的分化、TNF、PI3K-Akt 等 165 条信号通路。结论 使用网络药理学研究方法,初步探明四至丸调控炎症、保护关节软骨从而治疗 KOA 的潜在机制。关键词:关键词:四至丸;关键靶标;信号通路;膝骨关节炎;网络药理学 中图分类号:中图分类号:R285 膝骨关节炎(KOA)在病程中常有软骨、软骨下骨改变、滑膜发炎、半月板变形等表现1。这些疾病表现的伴随对于患者极其家庭都是极大的负担。KOA 归属“骨痹、膝痹”之类,素问.长刺节论强调寒邪侵入筋骨
4、,致四肢筋骨疼痛、活动受限制,称为骨痹。诸病源候论.虚劳膝冷候强调的是肾虚受邪,筋骨失养,膝骨痹则发。医家多认为这个病为“本虚标实”之属,且与肾、肝、脾有关2-3。四至丸4(女贞子、墨旱莲、淫羊藿、当归)是四川省名中医高永翔教授在经典名方二至丸的基础上5,根据临床经验加味而成,但无研究阐明四至丸对防治 KOA 的作用机制,故本文以网络药理学为基础,从整体上分析四至丸治疗 KOA 的可能作用靶点及途径,以后造福于广大患者。1 方法 1.1 四至丸的活性组分、靶标 登录 TCMSP 数据库,以女贞子、墨旱莲、淫羊藿、当归为关键词,检索有效成分,用口服给药利用度(OB)30、类药性(DL)0.18
5、来筛选有效成分,通过PubChem 数据库、化源网检索获得 SMILES 结构式、2D结构,用 Swiss Target Prediction 数据库预测药物靶点,将整合后的药物靶标用 UniProt 进行标准化处理。1.2 KOA 靶标 分别登录 Genecards、DisGeNET、OMIM,以“knee osteoarthritis”为关键词检索,获得 KOA 靶标,将以上数据库结果整合删除重复项,即可获得。1.3 组建药物-疾病交汇靶标、构建药物-活性组分-功能靶标 登录 Venny2.1 软件,将四至丸的成分靶标与 KOA靶标导入,获得四至丸成分治疗 KOA 的潜在靶标。将交集靶标、
6、药物成分导入 Cytoscape3.7.2 软件中,构建药物-活性组分-功能靶标网络图。1.4 蛋白相互作用网络建设(PPI)登录 STRING 数据库平台,导入交集靶标,构建蛋白相互作用网络(PPI),并将该网络导入 Cytoscape软件,进行处理,获得关键基因。1.5 GO 富集与 KEGG 通路富集 将四至丸与 KOA 交集靶点导入 DAVID 数据库,物种选择为 homo sapiens,P0.01,进行 GO 分析、KEGG富集分析,获得结果后,应用微生信平台绘制气泡图进行可视化分析。2 结果 中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-209-2.1 四至丸活性成分及靶点筛选 在 TC
7、MSP 数据库中检索,用 OB30、DL0.18进行筛选,得到女贞子、墨旱莲、淫羊藿、当归活性成分分别为 13、10、23、2 种,删除重复项,共有有效成分 42 种。上诉活性成分通过 Swiss Target Prediction 数据库预测得到 538 个靶点。2.2 KOA 相关靶点的收集 将从 Genecards 数据库检索获得 1408 个靶点,368个靶点从 DisGeNET 数据库里获得,30 个靶点从 OMIM数据库查得,将以上靶点合并去重,得到 1556 个疾病靶点。2.3 四至丸与 KOA 交集靶点、药物-靶点-疾病网络图的构建 将四至丸药物活性成分靶点与 KOA 的疾病靶
8、点导入 Venny2.1 平台,获得 162 个交集靶点,建立属性文件和网络文件,导入 Cytoscape3.7.2 软件构建药物-靶点-疾病网络图,见图 1。图 1 药物-靶点-疾病网络图 图 2 四至丸与 KOA 靶点的 PPI 网络图 图 3 四至丸干预 KOA 的关键靶点 图 4 四至丸治疗 KOA 的 KEGG 通路富集 2.4 PPI 网络分析结果 将四至丸活性成分与 KOA 疾病的 162 个交集靶点导入 STRING 数据库,下载文件,导入 Cytoscape3.7.2软件,经处理,得到可视化图,见图 2,有 162 个节点,2425 条边,根据 CentiScape 计算网络
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