体外膜氧合产品动物试验研究要点.pdf
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1、第 卷 第 期 年 月北京生物医学工程 基金项目:国家重点研发计划()资助作者单位:国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心(北京)国家药品监督管理局药品审评检查大湾区分中心(广东深圳)通信作者:王永清。:体外膜氧合产品动物试验研究要点叶成红 朱俊泰 徐海燕 李洁 杨宇希 王永清摘 要 体外膜氧合(,)作为体外生命支持(,)技术的一种,用于部分或完全替代患者心肺功能,目前已得到广泛应用。在该产品的研发过程中,由于血液保存时间限制等原因,需要通过动物试验进行必要的产品性能验证和安全性评估,为临床试验设计提供参考,也可进一步降低临床试验受试者及使用者的风险。为此本文参考相关监管机构发布的体外膜氧合产
2、品动物试验研究的指南性文件、临床及非临床文献、临床操作共识等资料,给出针对 产品进行动物试验研究的要点,以期为相关产品的开发、研制等提供参考。在对 产品性能进行动物试验研究时,要考虑动物种类及模型、对照产品的选择、评价指标的选择、观察时间、样本量、操作要求等。对 产品进行规范、科学、合理的动物试验验证可以通过尽可能少的成本获得更高质量的证据,更好地促进相关产品研制。关键词 体外膜氧合;动物试验;安全性;要点:中图分类号 文献标志码 文章编号()本文著录格式 叶成红,朱俊泰,徐海燕,等 体外膜氧合产品动物试验研究要点北京生物医学工程,():,():,;,:()【】(),(),【】;引言体外膜氧合
3、(,)是一种将体内的静脉血引出体外,经过特殊材质人工心肺旁路氧合后注入患者动脉或静脉系统,起到部分心肺替代作用,可维持人体脏器组织氧合 血 供 的 技 术。作 为 体 外 生 命 支 持(,)技术的一种,能够对急性呼吸和 或循环(急性心肺)衰竭患者进行全部或部分心肺支持,用于部分或完全替代患者心肺功能,从而为患者原发病的诊治争取时间。根据治疗方式和目的不同,技术主要有静脉到静脉()和静脉到动脉()两种形式,前者仅具有呼吸辅助作用,而后者同时具有循环和呼吸辅助作用。根据其连接所用器械不同,可分为膜式氧合器、离心泵泵头、体外循环管路和体外循环插管等无源产品,以及离心泵、控制台、加热 制冷设备、空氧
4、混合器等有源产品。由于 技术门槛高,且设备价格昂贵,因此对操作人员要求较高,而且关键核心技术被美欧少数企业所垄断等原因,特别是疫情以来,越来越多的企业着手开展相关产品的研制。在产品研制和开发过程中,企业需要对定型产品进行必要的性能验证,以更好地满足临床需要。考虑到 产品的风险主要包括长时间使用条件下因材料选择、氧合器中膜丝编织方式、泵头的设计等与血液直接接触的产品带来的血液损伤等,同时由于血液难以承受体外长时间的运转等因素,该部分的性能验证难以通过常规的体外研究进行验证,需要通过适宜的动物研究进行评价。另一方面,动物试验研究可为产品设计定型提供相应的证据支持,为临床试验设计提供参考,以便降低临
5、床试验受试者及使用者的风险。因此,对产品开展必要的动物研究具有非常重要的意义。目前,国际监管机构也对 产品的动物试验提出了要求。日本医药品医疗器械综合机构(,)于 年发布了中长时间呼吸 循环辅助()系统评估指南明确了体外膜氧合产品动物试验的观察指标、观察时间、样本等要求。美国 在对 耗材上市前审查时也有具体的动物试验的要求。本文主要是在相关监管机构发布或提出的要求基础上,结合相关文献研究,给出针对 产品动物试验研究的基本要求,以期为相关产品的开发、研制等提供参考。动物试验研究的参考指南和基本要求动物试验研究根据目的主要分为安全性研究和有效性研究。安全性方面,考虑到 是一项技术复杂和并发症较多的
6、生命支持技术,因此,考察和评价 产品的安全性是其综合评价中的重要部分。基于目前 技术的临床使用经验、临床前研究经验和 国 际 体 外 生 命 支 持 组 织(,)发布的指南性文件,该类产品在动物试验研究过程中需要考虑的风险主要包括以下几个方面。()血小板减少症:产品使用过程中会与血液发生接触,可能会对血小板产生损害,进而导致出血倾向。()溶血:红细胞可能会因体外循环的机械作用、材料或表面特征受损而产生溶血。()组织不良反应:若接触患者血液的材料不具备生物相容性,则该材料可能在患者体内引起不良免疫学反应(如过敏反应、炎症反应)。()出血:为了防止体外循环回路凝血,治疗中通常会使用抗凝剂,这可能会
7、在治疗期间引起患者出血风险增加。()血液稀释:体外循环回路的预充可能导致患者血液稀释。()血栓形成:由于血流量不足或抗凝不充分,可能会在体外循环回路内形成血栓。()感染:产品设计或结构缺陷会导致无法充分进行清洁和 或灭菌,从而可能引入病原体并可能导致感染。()血管机械损伤:来自于插管时的急性损伤,也可以是插管在长期使用过程中,随着时间推移出现的慢性损伤。()气体栓塞:体外循环回路可能会引入空气并导致气体栓塞。第 期 叶成红,等:体外膜氧合产品动物试验研究要点()机械故障:在预期使用期限内,产品设计缺陷、机械完整性问题、回路组件连接或结构方面的不足可能导致循环回路破裂(泄漏)、性能故障等。有效性
8、方面,需要结合产品本身用途及不同产品的作用进行有效性评价。例如,可考虑氧合器的气体交换性能、离心泵的泵血能力等。对于需验证申报产品在某些功能上的特殊优势时,可考虑与此相关的有效性评价。动物试验研究要点 动物种类及模型适用于 产品动物试验研究的试验动物一般为羊、猪等比较大型且相对温顺的动物,主要原因如下。()羊、猪等大型哺乳动物的解剖学、生理学与人体类似,治疗时器械的放置方式(如插管位置)及相关参数设定与在人体内使用时类似,同时可对动物使用标准的临床重症监护设备,更好地模拟 产品的临床使用环境,便于收集循环监测数据。动物个体较大,也便于获取足够的组织样本以供研究分析所需。而灵长类动物因其高成本、
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