2021年中国TCR-T疗法行业研究进展与应用前景探析.pdf
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1、12021 LeadL2021年中国TCR-T疗法研究进展与应用前景探析2021 China TCR-T Therapy Research Progress and Application Prospect 2021年中国TCR-T療法研究進歩応用見通报告提供的任何内容(包括但不限于数据、文字、图表、图像等)均系头豹研究院独有的高度机密性文件(在报告中另行标明出处者除外)。未经头豹研究院事先书面许可,任何人不得以任何方式擅自复制、再造、传播、出版、引用、改编、汇编本报告内容,若有违反上述约定的行为发生,头豹研究院保留采取法律措施,追究相关人员责任的权利。头豹研究院开展的所有商业活动均使用“头豹
2、研究院”或“头豹”的商号、商标,头豹研究院无任何前述名称之外的其他分支机构,也未授权或聘用其他任何第三方代表头豹研究院开展商业活动。报告主要作者:余思遥2021/概览标签:TCR-T、CAR-T、免疫细胞治疗、实体瘤4摘要过继治疗成研究重点,对于TCR-T和CAR-T的研究最为广泛非特异性免疫刺激和免疫检查点单抗都通过增强已有的免疫系统来发挥抗肿瘤作用,无法促使免疫细胞攻击肿瘤;肿瘤疫苗通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞,但是治疗效果欠佳。在其他新技术作用有限的情况下,过继性免疫效应细胞治疗以其特异性和靶向性脱颖而出,成为目前研究的重点。在多种细胞选项中,TCR-T和CAR-T因能够表达特异
3、性受体,靶向识别特异性的肿瘤细胞,而受到广泛的关注和研究TCR-T靶向实体瘤效果更明显在实体瘤的治疗中,TCR-T取得了优于CAR-T的治疗效果。由于MHC分子能够呈现从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽链,TCRs与CARs相比能够靶向更多种抗原。当TCR-T与CAR-T同时对实体瘤发起攻击,大部分TCR-T得以与更多肿瘤细胞结合,药物分布更加均衡,而CAR-T通常会在肿瘤外层附着而不向内部渗透,有效率较低并购合作促进TCR-T疗法行业资源整合由于TCR-T疗法行业技术壁垒高,市场准入门槛难以跨越,部分生物医药企业选择并购与合作的形式,促进各项资源的整合,积极布局TCR-T疗法行业市场。在北美、
4、欧洲市场,并购与合作是生物医药企业进入TCR-T疗法行业的重要方式。而对于中国市场,由于中国本土的生物医药企业整体科研水平落后于欧美发达国家和地区,因此中国本土生物医药企业青睐于采用合作的方式,布局TCR-T疗法市场TCR-T疗法潜在市场近千亿,消灭癌症的希望从何而起?细胞受体基因工程改造的T细胞疗法(TCR-T疗法)是通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体(融合抗原结合域及T细胞信号结构域)或者TCR/异二聚体,来提高特异性识别肿瘤相关抗原(Tumor Associated Antigen,TAA)的TCR的亲和力和免疫细胞的战斗力,使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞,在体内发挥较强的抗肿瘤免
5、疫效应TCR-T疗法不仅可以像化学治疗与靶向治疗一样快速杀灭肿瘤,还可以避免疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。TCR-T疗法主要运用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等肿瘤治疗中52021 LeadL 名词解释-08 TCR-T疗法技术背景-10TCR-T疗法的定义-11TCR-T疗法基本流程-12TCR-T疗法与CAR-T疗法对比-13 中国TCR-T疗法行业综述-14发展历程-15发展现状-16市场规模-17行业政策-18 中国TCR-T疗法行业产业链分析-19 中国TCR-T疗法行业驱动因素-22 中国TCR-T疗法行业制约因素-24 中国TCR-T疗法行业发展趋势-27步入个性化治疗-28噬
6、菌体展示技术赋能-29并购合作促进资源整合-30 中国TCR-T疗法行业投资企业介绍-31 方法论-39 法律声明-40目录CONTENTS62021 LeadL Terms-08 Technical Background of TCR-T Therapy-10Definition of TCR-T Therapy-11Basic Process of TCR-T Therapy-12Comparison between TCR-T Therapy and CAR-T Therapy-13 Industry Overview of TCR-T Therapy in China-14Develo
7、pment History-15Current Development-16Market Size-17Industry Policy-18 China TCR-T Therapy Industry Value Chain Analysis-19 Driving Factors of China TCR-T Therapy Industry-22 Constraints of China TCR-T Therapy Industry-24 Developing Trends of China TCR-T Therapy Industry-27Personalized Treatment-28P
8、hage Display Technology-29M&A and Collaborations Promote Resource Integration-30 Investment Recommendations of China TCR-T Therapy Industry-31 Methodology-39 Legal Statement-40目录CONTENTS72021 LeadL图表1:TCR组织结构-11图表2:TCR疗法的基本步骤-12图表3:TCR-T疗法与CAR-T疗法的作用特征-13图表4:TCR-T发展历程,1999-2018年-15图表5:全球癌症发病和死亡人数预测,
9、2002-2050年-16图表6:中国癌症发病及死亡人数,2012、2030年预测-16图表7:中国抗肿瘤药物治疗市场规模,2008-2018年-16图表8:中国TCR-T疗法行业市场规模,2021-2025年预测-17图表9:中国TCR-T疗法行业相关政策,2016年至今-18图表10:中国TCR-T疗法行业产业链-20图表11:全球畅销药TOP10,2020年-22图表12:TCR与CAR在实体瘤治疗中的结构对比-23图表13:TCR-T/CAR-T 细胞疗法模式图比较-23图表14:TCR-T项目是否成功的关键点-25图表15:TCR-T疗法技术难点-25图表16:结合单细胞测序的TCR
10、-T疗法-28图表17:噬菌体展示技术简介-29图表18:噬菌体展示技术在TCR-T疗法中的应用-29图表19:天科雅产品管线-32图表20:TAEST产品管线-34图表21:香雪精准TCR技术流程-35图表22:HATac产品管线-35图表23:可瑞生物产品管线-36图表目录List of Figures and Tables82021LeadL名词解释(1/2)TCR:T Cell Receptor,T细胞抗原受体,所有T细胞表面的特征性标志,以非共价键与CD3结合,形成TCRCD3复合物,其主要作用是识别抗原。TCR/异二聚体:TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体,由、两条肽链组成,每条
11、肽链又可分为可变区(V区),恒定区(C区),跨膜区和胞质区等几部分,其特点是胞质区很短。免疫细胞:参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞,是人体免疫系统的重要组成部分。免疫系统:由免疫器官、免疫细胞及免疫活性物质组成,是人体的防御系统,具有抵御细菌与病毒、清除人体衰老与突变细胞的作用。CD3:又称“分化簇 3”,是T细胞的共受体是一种蛋白质复合物,由四个不同的链组成。MHC:Major Histocompatibility Complex,主要组织相容性复合体,是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称。白细胞分化抗原:Cluster of Differentiation,简称“CD”,是不同
12、谱系的白细胞在正常分化成熟的不同阶段及活化过程中,出现或消失的细胞表面标记。无进展生存期:肿瘤疾病患者从接受治疗开始,到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的时间。细胞因子风暴:Cytokine Storm,指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-、IFN-、IFN-、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象,是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。交叉反应:两种来源不同的抗原,彼此之间可以有相同的抗原决定簇,由此决定簇刺激机体产生的抗体可分别与其自身表面的相应抗原表位结合,也可与另一种抗原的相同表位结合发生反应。肿瘤微环境:
13、肿瘤细胞产生、生长及转移所处的内外部环境,由基质细胞、炎症细胞、脉管系统及细胞外基质共同组成,具有低PH、低O2及营养缺乏的特征,不利于免疫细胞杀伤肿瘤细胞。IL-2:Interleukin-2,白细胞介素-2,免疫系统中的一类细胞生长因子,能调控免疫系统白血球的细胞活性,促进淋巴细胞生长、增殖和分化。外周血单个核细胞:外周血中具有单个核的细胞,包括淋巴细胞和单核细胞。单核细胞:又称巨噬细胞,来源于骨髓中的造血干细胞,能吞噬异物产生抗体,参与机体免疫反应。实体瘤:通过X摄片、CT扫描、B超等体格检查手段,可以触诊的有形肿块,包括食道癌、胃癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、子宫癌等。血液瘤:源于血液系统
14、的恶性肿瘤疾病,包括白血病、多发性骨髓瘤及恶性淋巴瘤等。92021LeadL名词解释(2/2)免疫检查点抑制剂:Immune Checkpoint Inhibitors,通过抑制肿瘤细胞,激活免疫细胞,杀伤肿瘤细胞的药物,包括CTLA-4抑制剂与PD-1、PD-L1抑制剂等,在黑色素瘤、肾癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤治疗中显现疗效。FDA:Food and Drug Administration,美国食品药品监督管理局,由美国国会即联邦政府授权,是美国专门从事食品与药品管理的最高执法机关,亦是国际医疗审核权威机构。CFDA:原国家食品药品监督管理总局,监管食品和药品的生产、流通、消费环节。IND:
15、Investigational New Drug,临床研究申请,新药在被用于人体临床实验之前,申请者必须向FDA递交新药研究申请IND,其主要目的是向FDA提供数据证明该药物具备用于早期临床实验的合理性与安全性。过继免疫疗法:通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后、具有抗肿瘤活性的免疫细胞,直接杀伤或激发机体免疫反应的治疗方法,代表治疗方法为CAR-T疗法和TCR-T疗法。NGS检测技术:Next-generation Sequencing,高通量测序技术,可一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定等。102021 LeadL技术背景TCR-T疗法通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体或
16、者TCR/异二聚体,来提高特异性识别肿瘤相关抗原,使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞,在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应TCR-T细胞疗法不仅增加了T淋巴细胞的数量,而且提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的杀伤性,肿瘤治疗效果优于传统免疫过继治疗在实体瘤治疗上,CAR-T疗法存在缺陷,而TCR-T疗法则可以识别肿瘤内部抗原,更有可能冲破实体瘤坚固的防线,优势明显第一章节:中国TCR-T疗法技术背景Technical Background行业综述产业链分析驱动与制约因素企业介绍发展趋势112021 LeadL来源:头豹研究院编辑整理TCR-T疗法技术背景定义TCR-T疗法通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受
17、体或者TCR/异二聚体,来提高特异性识别肿瘤相关抗原,使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞,在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应描述TCR组织结构TCR:T Cell Receptor,T细胞抗原受体,是所有T细胞表面的特征性标志,以非共价键与CD3结合,形成TCR-CD3复合物。TCR的主要作用是识别抗原TCR-T疗法:T Cell Receptor-Gene EngineeredT Cells,TCR-T,细胞受体基因工程改造的T细胞疗法,是通过向普通T细胞中转导嵌合抗原受体(融合抗原结合域及T细胞信号结构域)或者TCR/异二聚体,来提高特异性识别肿瘤相关抗原(Tumor Associated
18、Antigen,TAA)的TCR的亲和力和免疫细胞的战斗力,使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞,在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应TCR-T疗法不仅能像化学治疗一样快速杀灭肿瘤外,还可以避免疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。TCR-T疗法主要运用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等肿瘤治疗中TCR及TCR疗法的定义过继免疫细胞治疗是从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞,在体外进行扩增和功能鉴定,然后向患者回输,从而实现直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞TCR-T疗法属于过继免疫细胞治疗的一种,其他过继免疫细胞治疗包括NK、LAK、DC、CIK、TIL、CAR-T等过继免疫治疗疗法分类CD3 CD3
19、CD3具体方法特点非特异性NK疗法自然杀伤细胞(Natural killer cell):不依赖抗体,具有自然杀伤活性,有助于改善机体免疫环境LAK疗法淋 巴 因 子 激 活 的 杀 伤 细 胞(Lymphokineactivated killer cell):由淋巴因子诱导产生,具有广谱抗瘤作用DC疗法树突状细胞(Dendritic cell):抗原呈递细胞,可激活人体内的天然抗肿瘤系统CIK疗法细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine inducedkiller cell):主要为NKT细胞,非特异性免疫细胞治疗TIL疗法肿 瘤 侵 润 淋 巴 细 胞(Tumorinfiltratingl
20、ymphocyte cell):具有更强的肿瘤特异性,细胞活性持续较短DC-CIK疗法细胞因子诱导的杀伤细胞与树突状细胞混合(Dendritic cell-cytokine induced killer cell):混合培养增强杀伤效果特异性CAR-T疗法嵌 合 抗 原 受 体 T 细 胞(Chimeric antigenreceptor T-cell):无需抗原递呈,可准确定位肿瘤靶点TCR-T疗法T细胞受体嵌合T细胞(TCR-modified T-cell):可识别加工递呈的抗原,应用范围广122021 LeadL来源:CNKI,头豹研究院编辑整理TCR-T疗法技术背景基本流程TCR-T细
21、胞疗法不仅增加了T淋巴细胞的数量,而且提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的杀伤性,肿瘤治疗效果优于传统免疫过继治疗TCR疗法的基本流程与特点TCR-T疗法基本步骤TCR-T疗法特点1.鉴定出一种或多种肿瘤抗原作为治疗靶点2.获得特异识别肿瘤抗原的的TCR序列3.采用基因工程技术,将编码抗原特异的TCR基因序列导入患者自身T细胞中,从而获得特异识别肿瘤抗原的TCR-T细胞4.TCR-T细胞通过体外培养进行大量扩增之后,被回输到患者体内以杀死肿瘤细胞传统免疫过继治疗的缺陷:传统的免疫过继治疗仅增加了效应细胞的数量,但对于效应细胞的特异性并没有提高,效应细胞即使能和肿瘤细胞结合,其亲和力也比较低TCR-T
22、疗法的特点:TCR-T疗法直接改造T细胞结合肿瘤抗原的“探头”TCR,加强了T细胞针对肿瘤细胞的特异性识别过程,而且提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的亲和力,使得原来无肿瘤识别能力的T细胞能够有效地识别并杀伤肿瘤细胞因此,TCR-T细胞疗法不仅增加了T淋巴细胞的数量,而且提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的杀伤性,从而达到了较好的肿瘤治疗效果将TCR-T细胞重新注入患者体内逆转录病毒介导T细胞构建逆转录病毒载体体外扩增TCR-T细胞白细胞采集物鉴定抗原反应性T细胞克隆抗原特异性TCR基因选择合适的肿瘤抗原132021 LeadL来源:American Association for Cancer Res
23、earch,头豹研究院编辑整理TCR-T疗法技术背景TCR-T疗法与CAR-T疗法的对比在实体瘤治疗上,CAR-T疗法存在缺陷,而TCR-T细胞则可以识别肿瘤内部抗原,更有可能冲破实体瘤坚固的防线,优势明显TCR-T疗法与CAR-T疗法的对比描述过继治疗成研究重点,对于TCR-T和CAR-T的研究最为广泛:非特异性免疫刺激和免疫检查点单抗都通过增强已有的免疫系统来发挥抗肿瘤作用,无法促使免疫细胞攻击肿瘤;肿瘤疫苗通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞,但是治疗效果欠佳。在其他新技术作用有限的情况下,过继性免疫效应细胞治疗以其特异性和靶向性脱颖而出,成为目前研究的重点。在多种细胞选项中,TCR-T
24、和CAR-T因能够表达特异性受体,靶向识别特异性的肿瘤细胞,而受到广泛的关注和研究。目前CAR-T已经有两款产品在国外获批,TCR-T也已经从最开始的基础免疫研究走进临床应用CAR-T技术原理:CAR-T技术通过基因工程技术将胞外特异性肿瘤抗原识别区、铰链、跨膜区以及胞内信号传导域四部分拼接后,通过逆转录病毒或慢病毒载体、转座子/转座酶系统或直接转染到效应细胞,使细胞能表达抗原特异性的,经体外扩增达到治疗剂量后再过继输注给患者的一种细胞免疫治疗策略TCR-T疗法在实体瘤治疗方面优势明显:CAR-T细胞只识别肿瘤表面抗原,作用方式更直接,不需要抗原呈递的过程,但是其作用机理同时也决定了CAR-T
25、疗法更适合表面抗原暴露程度更高的血液瘤,而在实体瘤治疗上,CAR-T疗法存在缺陷,而TCR-T细胞则可以识别肿瘤内部抗原,更有可能冲破实体瘤坚固的防线。在可预见的未来,TCR-T疗法将会有更大的发展空间TCR-T疗法与CAR-T疗法的作用特征TCR-T疗法与CAR-T疗法的原理与特点免疫治疗技术原理特点TCR-T通过注输能够识别特异靶标的基因修饰T淋巴细胞,赋予免疫系统新的非自然免疫活性识别加工呈递的抗原,能够识别胞浆内部抗原CAR-T通过基因工程获得携带识别肿瘤抗原特异性受体的T细胞,以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞无需抗原呈递,靶向性克服免疫逃逸,存活时间长142021 LeadL
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- 2021 年中 TCR 疗法 行业 研究进展 应用 前景 探析
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