2021肿瘤早筛行业报告:巨头初现产品升级.pdf
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1、 巨头初现,产品升级 2021 肿瘤早筛行业报告 1/55 目 录 第一篇 概述与总论.4 一、改变轨迹,肿瘤早筛承载千亿市场.5 二、推陈出新,肿瘤早筛凝聚创新活力.9 三、策略为王,肿瘤早筛剑指医疗健康.13 第二篇 肿瘤早筛的技术路径.17 一、标志物、技术平台锚定肿瘤早筛的经济性.18 二、多组学、低通量形成肿瘤早筛技术新趋势.24 三、数据取胜,结直肠癌、肝癌早筛进展最快.26 第三篇 肿瘤早筛的合规策略.29 一、回顾性和前瞻性临床研究定位肿瘤早筛功能性.30 二、抢先布局,推进大队列前瞻性试验是主流策略.31 三、高投入、高风险,前瞻性临床研究 3 大关键点.36 第四篇 肿瘤早
2、筛的商业模式.38 一、从实验室到终端,肿瘤早筛缺最后一公里.39 二、借力 B 端网络,中心化模式穿透力显不足.41 三、肿瘤早筛的终局猜想:直接服务 C 端人群.44 第五篇 肿瘤早筛的典型案例.46 nMwOvMnOrOpMqOtNxPrNrM8OcM6MsQpPoMoPiNnNtPlOnPpMaQnMqPwMpOtQNZpPnN 2/55 图 表 目 录 图表 1 恶性肿瘤的漫长生长.5 图表 2 全球患癌形势严峻.6 图表 3 国家出台 18 个肿瘤诊疗规范.7 图表 4“漏斗式”放量.8 图表 5 传统检测手段难以满足需求.10 图表 6 廓清肿瘤早筛的边界.11 图表 7 202
3、02021 年国内肿瘤早筛融资及产业进展.12 图表 8 肿瘤早筛的供给模式变迁.13 图表 9 肿瘤早筛行业分析模型.15 图表 10 肿瘤早筛产品开发的四个阶段.18 图表 11 技术路劲 4 大维度.19 图表 12 肿瘤早筛主要的生物标志物.19 图表 13 肿瘤早筛医学统计指标的相互关系.23 图表 14 部分采用多组学的肿瘤早筛企业(泛生子改改).24 图表 15 截至发布,部分肿瘤早筛产品的医学统计指标.26 图表 16 CLEAR-C 相关数据.33 图表 17 泛生子最新前瞻性队列数据.34 图表 18 肿瘤早筛的供需对接路径.40 图表 19 2B2C 的肿瘤早筛商业模式.
4、42 图表 20 去中心化的肿瘤早筛商业模式.44 3/55 核心观点MAIN VIEWPOINTS 从恶性肿瘤的生长轨迹看,肿瘤早筛确实有望改变生命的轨迹 策略为王的时期,肿瘤早筛只有优势策略,没有绝对优势产品 基于标志物、技术平台的经济性和基于队列数据的功能性定义了策略 多组学、低通量形成肿瘤早筛技术新趋势,产品端数据为王 中心化商业模式穿透力不足,直接 2C 或成终局猜想 4/55 GENERAL 第一篇 概述与总论 5/55 一、改变轨迹,肿瘤早筛承载千亿市场 肿瘤早筛,是指针对表面健康、尚未出现明显异常症状的目标人群,进行早期癌症和癌前病变的筛查。与辅助诊断、伴随诊断等常见的基因检测
5、应用场景以肿瘤临床评价、诊断或者分级为目标不同,绝大多数肿瘤早筛检测结果为阴性。也就是说,适当的肿瘤早筛,是实现早诊早治的基础,将有助于患者减轻痛苦、改善预后,甚至提高治愈率。因此,有观点认为,肿瘤早筛是真正能够改变生命轨迹的事情。通常,恶性肿瘤从超早期阶段的分子癌变到中晚期阶段的组织癌变,历时超过 10 年。在这期间,恶性肿瘤从单个细胞生长到近百克的癌变组织,伴随肿瘤形态加速膨胀,和时间跨度持续压缩,会经过三个裂变阶段。如果能够在长达 10 年的最佳预防时期,和长达 3 年的最佳治疗时期介入,无疑会极大提高肿瘤全流程的诊疗效率。以结直肠癌为例。我国是全球结直肠癌发病率最高的国家,新发病例从
6、2015 年的 38.8 万例增加到了 2019 年的 44 万例,年复合增长率 3.2%。根据弗若斯特沙利文数据,中国结直肠癌患者五年生存率为 56.9%。如果将患者群体聚焦到早期患者(原位癌尚未发生扩散和转移的患者),五年生存率可以达到 90%以上。如果进一步在发病前就及时发现癌前病变并切除病灶,患者的五年生存率更是接近 100%。另一个例子肝癌,由于早期症状无特异性,我国肝癌患者被诊断时多已处于进展期或晚期,其图表 1 恶性肿瘤的漫长生长 6/55 治疗手段非常受限,同时伴随着血行转移和癌栓形成,直接导致我国肝癌术后五年生存率与欧美发达国家相比处于较低的水平。近年来,随着我国人口老龄化及
7、城镇化进程加快,叠加慢性感染、不健康生活方式、环境暴露等因素,我国恶性肿瘤发病仍然处于逐渐上升的态势,由此导致疾病负担增加、疾病特征变化。世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的 2020 年全球最新癌症负担数据显示,2020 年,全球新发癌症病例1929万例,其中中国新发癌症病例数为457万人,占全球发病人数的23.7%;2020 年,全球癌症死亡病例数为 996 万例,其中中国癌症死亡人数 300 万,占全球癌症死亡总人数的 30%。另据 CA Cancer J Clin 发布的最新数据,2020 年中国人的死亡原因排名中,恶性肿瘤已经跃居第一。“健康中国 2030”规划纲要要求,到
8、 2030 年,我国人均预期寿命要达到 79 岁,全民总体癌症 5 年生存率提高 15%,并提出坚持预防为主、防治结合原则,强化慢性病筛查和恶性疾病的早期发现。目前,国内尚未达标地区还很多,恶性肿瘤是制约国民生命健康最主要的因素之一。因此,国家鼓励地方将癌症筛查纳入政府民生项目措施,以便扩大癌症筛查覆盖范围,从优化服务供给和引导服务需求双向同时发力,推进癌症筛查和早诊早治工作向纵深发展。一直以来,早期筛查和早诊早治都是全世界普遍认同的降低癌症发病率、死亡率的有效手段。数据显示,早期癌症的治愈率可高达 90%。但是,目前市面上的癌症早筛手段均存在一定缺陷,无法兼顾准确性、简便性和低成本。在中国,
9、每天大约 1 万人被确诊为癌症,70%的患者初诊已是中晚期,预后不佳,生存率低。图表 2 全球患癌形势严峻 7/55 2018 年,为了提高肿瘤诊疗规范化水平,国家卫健委在对原有肿瘤病种诊疗规范进行修订的基础上,发布关于印发原发性肺癌等 18 个肿瘤诊疗规范(2018 年版)的通知(以下简称规范),明确了原发性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胃癌等国内高发癌种致病诱因筛查、诊断、分型、治疗、预后等方面的规范化举措。例如,该系列规范要求,应当定期对 40 岁70 岁的乳腺癌高危人群进行乳腺超声或乳腺 X 光射线等影像学检查,对 40 岁以上胃癌高危人群定期开展G-17、胃镜、PG 检测等影像学、内镜、肿
10、瘤标志物相结合的检查,以实现对这些疾病的早诊早治。此外,中国癌症防治三年行动计划提出扩大癌症筛查和早诊早治覆盖面。目前,在全国范围内,已有北京协和医院、北大肿瘤医院、陆军总医院、浙江大学第二附属医院、中山大学附属第一医院等全国多家著名三甲医院正在或准备开展大规模高危人群消化道早癌筛查项目。理想状态下,肿瘤早筛的应用场景包括医疗机构及第三方医学检验所开展院内检测服务、直接触达肿瘤高危人群做健康检查和普通消费者的居家便捷检测。现阶段,肿瘤早筛产品尚处于商业化早期,仍以面向院内患者和院外高危人群为主。图表 3 国家出台 18 个肿瘤诊疗规范 8/55 从院内、健康检查到居家,肿瘤早筛所能覆盖的人群数
11、量呈现金字塔形态分布,由上至下逐渐放量。这背后,有两个关键点值得关注。第一,从供给端讲,在我国,以公立医疗机构为主的医疗体系,难以承担人们全部的医疗健康需求,部分操作难度低、实施风险小的医疗项目,应当有序外溢,肿瘤早筛就在其中。以结直肠癌早筛对应的肠镜检查及其配套医疗资源为例。此前一项对某一线城市 14 家三甲医院的调查发现,预约普通肠镜检查平均等待时间为 20 天,超半数医院需等待 1 个月及以上,等待时间最长的为 2-3 个月。无痛肠镜预约检查等待时间会更长,多数医院需等待 3-4 个月,最长甚至一年半左右。中国消化内镜杂志指出,对我国 31 个省市进行普查发现,全国共有 6128 医疗机
12、构开展消化内镜诊疗,共计 26203 名消化内镜医师和 14532 名消化内镜护士,每百万人口仅拥有消化内镜医师 19.59 人,而在日本,每百万人口拥有消化内镜医师数为 262 人。第二,从需求端讲,相对于已经发生症状的患病人群,更大体量的貌似健康人群定期排除患病可能性对应了更大的有效需求量。随着人们前置健康管理的意识不断增强,消费升级的大趋势下,这部分需求的变现活跃度很高。如果以每年恶性肿瘤新发约 450 万例计算,每年存在肿瘤早筛需求的人群数量将十倍于此。以肺癌为例。肺癌是我国人群中发病率最高的三种癌症之一。目前,在国内多家医院呼吸内科和胸外科门诊接待的病人中,有近三分之一的成年人会检查
13、到肺小结节的存在,但医生往往无法通过简单看片判断肺小结节的良恶属性属于,而额外叠加的肿瘤检测手段难度较大。如果能图表 4“漏斗式”放量 9/55 够采用外周血 DNA 甲基化检测,面向门诊患者,可以仅依靠若干毫升常规抽血,简单、快速、准确地给出肺小结节良恶性鉴别结果,将有利于广泛的临床场景应用,市场前景无疑巨大。二、推陈出新,肿瘤早筛凝聚创新活力 通常所指,肿瘤早筛采用的方法主要包括传统检测和液体活检两类。其中,传统检测方式主要有肿瘤标志物检测、医学影像学检查、内镜检查等。液体活检是与组织活检相对应的概念,是伴随精准医疗领域大量新技术出现演化而来的更具性价比的肿瘤早筛解决方案。液体活检以非固态
14、生物组织为标本进行取样,并分析肿瘤相关分析物,例如循环肿瘤细胞、循环肿瘤 DNA等。近年来,如何有效地转化相关科研成果,弥补疾病预防、筛查、治疗缺口,是整个精准医疗行业探讨的重点。传统检验 VS 液体活检 传统检验方式在开展肿瘤早筛的过程中,存在许多不足。以结直肠癌为例,得到国际公认的肠癌临床筛查技术有三类,、便潜血、肠镜和基于分子检测的 FIT-DNA 检测技术。便隐血和指检无法检测早期腺瘤,常规体检的血液癌症检测指标(CEA)灵敏度低,无法检测早期肠癌变异信号,要求 50 岁以上人群全部做肠镜是不现实的。在 2018 年的城市癌症早诊早治项目中,肠镜接受率仅为 15.3%。无明显症状的高危
15、人群依从性不够。需要探索适合我国国情的筛查技术跟方案,提高 CRC 高危人群特异度和肠镜检出率。总体而言,肿瘤在早期阶段,X 线计算机断层成像(CT)、超声成像、正电子发射断层成像(PET-CT)、核磁共振成像等绝大部分影像学方法均无法发现。这是因为,影像学方法只能发现直径1-50px 以上的肿块。国内外研究均证明,临床中应用广泛的肿瘤标志物,普遍存在灵敏度、特异性不足等问题,在极早期肝癌患者诊断和预警方面的特异性、敏感性仍然存在不足,患者早期漏诊率较高。肿瘤标志物是指伴随肿瘤出现而增加的特定物质,例如抗原、酶、受 体、激素、特异性蛋白等成分,通过免疫学、生物学等方法可以快速检测这些物质的变化
16、,进一步确定人体内是否有肿瘤异变。目前,运用肿瘤标志物筛查手段比较多的恶性肿瘤有前列腺癌、肝癌等。前列腺癌筛查主要面向 45 岁以上男性群体,规范推荐筛查手段为 PSA 肿瘤标志物检测;肝癌筛查主要面向 40 岁以上人群,规范推荐筛查方式为 AFP 肿瘤标志物检测,灵敏度、特异性均不高。此外,传统医学手段下的判断结果极大地依赖于医生的临床经验,所以在某些医疗水平相对较 10/55 低的地区,肿瘤早筛早诊问题更加严重。在各种新型检测方法中,液体活检被认为是最有潜力的。首先,液体活检的对象是血液、尿液或粪便等液体样品,取样简单,能够显著降低成本并减少患者的创伤和风险。其次,相比医学影像学和内镜检查
17、每次只能检查特定位点的肿瘤病灶,液体活检更容易实现对多种肿瘤的同步覆盖。第三,液体活检操作简便、检测速度快,可以重复性获取样本进行高频率监测。此外,恶性肿瘤是一种异质性疾病,液体活检可以反映出肿瘤的基因组全貌,在减小肿瘤异质性对诊断造成偏差的同时,也能及时地反应肿瘤发展的动态变化。在肿瘤早期(I 期、II 期)时应用肿瘤分子标记来检测肿瘤细胞基因组出现的突变、缺失、重排、甲基化、扩增和插入等特征,从而对肿瘤早期诊断、预后和治疗方法的选择提供指示。肿瘤早筛 VS 辅助诊断 不过,液体活检肿瘤早筛解决方案也存在其问题。例如,功能定位不够清晰。由于大多数肿瘤早筛产品尚处于行业仍处于初级阶段,尚未形成
18、清晰的产业图谱,很多行业人士也很难准确描述癌症早筛产品和肿瘤辅助诊断产品的区别,容易将二者混为一谈。图表 5 传统检测手段难以满足需求 11/55 实际上,从上图可以看出,肿瘤早筛产品和辅助诊断产品差别显著,对比临床应用更为成熟的疾病诊断产品,这种差异会更加明显。辅助诊断产品主要针对已经有症状的患者进行诊断,通过早期诊断和及时治疗,借此提高患者生存率。通俗来讲,辅助诊断就是排除可能没问题的用户,发现有问题的患者。肿瘤早筛产品则主要针对无症状的高危人群进行筛查,筛选出的阳性人群做进一步的诊断,借此降低死亡率,甚至发病率。通俗来讲,筛查就是排除肯定没问题的用户,留下可能有问题的客户。二者本质和逻辑
19、不同。在产品的设计、临床研究和应用场景等方面,辅助诊断产品与肿瘤早筛产品也明显不同。从产品设计来看,辅助诊断产品看重特异性,而肿瘤早筛产品往往更看重灵敏性。从临床研究来看,肿瘤早筛产品的样本量级高于辅助诊断产品数十倍,方案设计也不相同。从应用场景来看,癌症早筛可以广泛应用于家庭、体检中心、医院,辅助诊断产品应用于医院。总之,对于肿瘤早筛产品而言,临床指导意义、确诊、干预手段三者缺一不可。图表 6 廓清肿瘤早筛的边界 12/55 第一,有明确的临床指导意义,检测结果必须得到临床医生和专家的认可;第二,有简便的确诊方法,可以清晰地告诉患者下一步应该做什么、可能做什么;第三,有可行的临床干预手段,为
20、患者快速提供治疗或者缓解方案。好风凭借力 近年来,基于液体活检的肿瘤早筛这个潜力巨大的市场,一直是国内外基因检测科研和厂商布局的热点。国信证券研报引用数据显示,随着肿瘤检测应用和付费人群覆盖率的加速增长,全球 NGS 肿瘤市场将呈现 27%的年均复合增长率,预计 2035 年将达到 750 亿美元。其中,肿瘤早筛是最大的一块,估计将以 75%的年均复合增长率增长,覆盖人群达到 1.5 亿人次。据蛋壳研究院不完全统计,目前国内从事这类开发的企业有数十家,产品或者临床研究进展比较快的厂商包括诺辉健康、鹍远生物、泛生子、和瑞基因、燃石医学等,其中鹍远生物的结直肠癌早筛产品、和瑞基因的肝癌早筛产品分别
21、于 2018 年和 2020 年完成研发并推出商业化服务,泛生子于 2017 年启动 HCCscreen 的前瞻性队列研究,在 2019 年实现了商业化,诺辉健康更是在 2020 年末上线了国内首个具有产品注册证的肿瘤早筛产品常卫清。与此两相呼应的是,基于肿瘤早筛的液体活检同时也是资本市场的宠儿,从 2015 年前后至今,仅国内布局这一管线的基因检测厂商,就已经累计吸金数十亿元。贝瑞基因、燃石医学、泛生子、诺辉健康陆续登陆资本市场,而鹍远生物也在 2020 年末斩获国内基因检测临床应用该领域截至彼时最大金额的单笔融资。上图简单统计了在 2020 年获得融资的液体活检肿瘤早筛企业的资本和产品进展
22、。截至 2021 年3 月末,曾在 2020 年完成至少一轮融资的相应企业,都已经完成了肿瘤早筛产品的技术模型构图表 7 20202021 年国内肿瘤早筛融资及产业进展 13/55 建与验证,并且实现了服务能力的商业化。这些企业中,超过半数已经进入 B 轮及以后的中晚期创业成长阶段,燃石医学、泛生子、诺辉健康相继上市;过半数开展了规模各异的前瞻性临床研究,但只有诺辉健康实现了产品的商业化。换言之,国内主流厂商的肿瘤早筛业务开始产生现金流,但规模化能力有限。在这个过程中,外部资本提供了关键的力量。三、策略为王,肿瘤早筛剑指医疗健康 从过去到未来,实现肿瘤早筛,需要解决来自技术平台、合规策略和商业
23、模式三方面的挑战。一方面,准确、稳定的检测平台是保证在多种场景下肿瘤早筛早诊高精准度的基础;另一方面,早筛早诊产品的成本过高会限制其在市场中对患者和临床医生的吸引力。总体而言,肿瘤早筛呈现从“高通量、LDT、临床”向“低通量、IVD、大健康”发展的趋势。在这个过程中,技术平台选择的改变将带来成本下降,合规策略选择的改变则实现毛利率的提高,商业模式是的更迭则带来了受众人群的极大扩张。现阶段,“高通量+LDT+临床”仍然是大多数肿瘤早筛厂商所处的发展阶段,从这个角度讲,国内大多数肿瘤早筛厂商尚处于早期的起步阶段。图表 8 肿瘤早筛的供给模式变迁 14/55 2020 年 11 月,诺辉健康的常卫清
24、作为国内首款肿瘤早筛产品正式获批上市,实现了从 LDT向 IVD 的资质跨越。常卫清可以让用户通过居家取样的方式进行结直肠癌筛查,它利用多靶点粪便 FIT-DNA 联合检测技术,能全面捕获异常细胞中与肠道病变相关的信号,可检出进展期腺瘤和肠癌病灶,比血液检测的方法能更早期更精准地发现肠道病变。2018 年发布的中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识中对粪便 DNA 分子检测产品,特别是 FIT-DNA 联合检测产品在结直肠癌筛查防治路径中的应用进行了描述。第一种路径,将 FIT-DNA 联合检测用于平均风险人群(4074 岁,无相关症状,无结直肠癌家族史等高风险因素)的结直肠癌筛查,筛查阳性者应进
25、行结肠镜检查。美国产品获批的预期用途与此路径一致。第二种路径,采用 FIT-DNA 联合检测对经判定为结直肠癌高风险的人群(4074 岁,便潜血阳性、问卷风险评估阳性或结直肠癌家族史等)进行“精筛”,阳性受试者应进行结肠镜检查。本次批准的 KRAS 基因突变及 BMP3/NDRG4 基因甲基化和便隐血联合检测试剂盒(PCR 荧光探针法-胶体金法)临床预期用途即符合此路径。常卫清获批适用范围与上述第二种路径一致。诺辉健康把常卫清从研发推动到临床累计投资上亿美金,历经 4 年产品研发和预临床,在“创新医疗器械特别审批通道”加速下,又历时 3年注册临床及 NMPA 审批,将肿瘤早筛采用的技术平台收敛
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