2020年全球ADC药物研发报告.pdf
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1、科睿唯安白皮书 2020 年全球 ADC 药物研发报告 2 目录 前言.3 一、研发火热的 ADC.4 二、“死而复生”的 MYLOTARG.9 三、CD30 阳性淋巴瘤的王牌:ADCETRIS.12 四、拔得乳腺癌头筹的 KADCYLA.15 五、敢与 KADCYLA 正面 PK 的 ENHERTU.20 六、三阴乳腺癌的新希望:SACITUZUMAB GOVITECAN.24 七、其他药物.28 八、结语.30 参考文献:.31 3 本文作者:马乐伟 前言 2020 年 2 月 10 日,科睿唯安发布了2020 最值得关注的药物预测年度报告,预测了 11种将于 2020 年上市并在 202
2、4 年销售额有望突破 10 亿美金的新药。这 11 个药物中,抗肿瘤药有2个,巧合的是,这2个药物都是抗体偶联药物(AntibodyDrug Conjugates,ADC)。自 2000 年第一个 ADC 药物上市以来,ADC 在业界一直就不温不火,直到 2019 年,FDA 先后批准了 3 个 ADC(Polivy、Padcev 和 Enhertu),让曾沉寂的 ADC 药物迎来了它的爆发期。此次笔者就以 ADC 药物为主题,从全球视野介绍 ADC 药物的研发管线、疾病领域、竞争格局以及主要代表药物,希望能给同仁带来一些思考 4 一、研发火热的 ADC ADC ADC 药物是由靶向特异性抗原
3、的单克隆抗体通过连接子与高效细胞毒性小分子化药偶联而成。利用抗体与抗原的特异性,细胞毒性小分子可被“精准地聚焦”到靶细胞。从作用机理来看,ADC 药物在循环中处于稳定状态,药物结合靶点后,通过“细胞内吞”和“旁效应”杀伤靶细胞。图 1 ADC 药物的作用机理1 根据 Clarivate 数据,全球处于活跃状态的 ADC 药物共 311 个。其中已上市7 个,完成注册 2 个、III 期 3 个,II 期 30 个,I 期的 47 个,处于临床前及Discovery 阶段的各 150 个和 72 个。5 图 2 全球 ADC 药物研发阶段 Source:Clarivate Analytics C
4、ortellis Competitive Intelligence(截止2020/2/15)从聚焦的疾病领域来看,ADC 药物集中度非常高:临床 I 期之后的管线中,88.3%的项目集中在肿瘤领域,其次是免疫领域,占比 5.3%。图 3 全球 ADC 药物聚焦的疾病领域 Source:Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2020/2/15)721504730327DiscoveryPreclinicalPhase IPhase IIPhase IIIPre-registrationLaunched11112583皮肤
5、病胃肠道血液疾病肌肉骨骼内分泌/代谢免疫肿瘤 6 从地域分布来看,美国、中国、英国、加拿大、欧洲 ADC 药物研发数量位居前五。其中,美国以 139 个的绝对优势位居全球首位,中国以 42 个位居第二。图 4 全球 ADC 药物研发地域分布 Source:Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2020/2/15)尽管排名第二,但是无论从临床阶段还是已经上市的产品数量来看,中国与美国存在很大差距:美国处于临床 I 期之后的管线总数为 66,为中国的近 5 倍(14 个)。其中,已上市的 ADC 药物美国有 7 个,而中国
6、仅有 1 个。7 图 5 中美 ADC 药物不同研发阶段数量对比 Source:Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2020/2/15)01112970121937LaunchedRegisteredPre-registrationPhase IIIPhase IIPhase I美国中国 8 9 二、“死而复生”的 MylotargMylotarg Mylotarg 原研公司为辉瑞,由靶向 CD33 的单抗与抗肿瘤抗生素卡奇霉素偶联而成,目标适应症为急性骨髓性白血病(AML)。该药是全球第一个上市的 ADC 药物,也
7、是获得 FDA 加速批准的所有新药中第一个退市的药物,同时又是第一个退市后又上市的 ADC 药物。其发展历程如下:2010 年 6 月,辉瑞主动将 Mylotarg 撤市后,对其进行了一系列调整,尤其在“给药方案”上进行了优化:一方面,降低一次性给药剂量降低毒性(由 9mg/降低至 3mg/);另一方面,通过设计“诱导周期”和“巩固周期”,确保疗效。10 表 2 Mylotarg 两次上市的治疗方案对比 Source:FDA 得益于方案的调整:1、对于新确诊为 AML 的患者,与化疗联合使用的 III 期临床试验(ALFA-0701)数据显示,与只接受化疗(柔红霉素和阿糖胞苷)的患者相比,加用
8、Mylotarg 患者的中位无事件生存期(EFS)延长了近 8 个月(17.3 个月 VS.9.5 个月)。11 Source:https:/ 2、对于经历 1 次复发的 AML 患者,另一个临床试验(MyloFrance-1)数据显示,单疗程使用 Mylotarg,可使 26%的患者完全缓解率,所有患者的中位缓解时间达 11.6 个月。基于以上主要临床数据,Mylotarg 不仅于 2017 年 9 月再次获得 FDA 批准,而且适应症从 17 年前 AML 的二线用药拓展到一线治疗。Mylotarg 的再次成功,体现了给药方案的重要性,这一点,对于拥有高细胞毒性组分的 ADC 来说,尤为重
9、要。12 三、CD30CD30 阳性淋巴瘤的王牌:AdcetrisAdcetris Adcetris 是 Seattle Genetics 和千禧制药(2008 年被武田收购)合作开发的ADC,由靶向 CD30 蛋白的单克隆抗体和一种微管破坏剂 MMAE 偶联而成。它是迄今为止,血液肿瘤领域最成功的 ADC,其获批的适应症主要集中在“经典霍奇金淋巴瘤”和“间变性大细胞淋巴瘤”。从发展历程来看,该药主要围绕这两个适应症不断深耕,并成功地从二线拓展到一线。Adcetris 不仅是第一个特定用于间变性大细胞淋巴瘤的新药,它还是过去近40 年以来 FDA 批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药。同时
10、,又是首个也是唯一一个获批用于自体造血干细胞移植后高复发和进展风险的经典霍奇金淋巴瘤的巩固治疗药物。在 Adcetris 之前,难治性霍奇金淋巴瘤的标准一线治疗是联合化疗,即ABVD(阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪)。一项关键的 III 期临床试验(ECHELON-1)显示,Adcetris 联合 AVD(阿霉素+长春碱+达卡巴嗪)的 13 4 年无进展生存率为 81.7%,高于 ABVD 的 75.1%,新的治疗组合可使患者的疾病进展或死亡风险降低 31%。Adcetris 的获批,在终结该领域 40 多年治疗方案没有改变的历史的同时,也树立了霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标杆。Source:
11、FDA 备注:1、AVD 组=阿霉素+长春碱+达卡巴嗪;2、ABVD 组=阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪 在外周 T 细胞淋巴瘤治疗方面,III 期临床试验(ECHELON-2)展示了Adcetris 的有效性和安全性:与标准一线化疗 CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)相比,Adcetris+CHP(环磷酰胺+多柔比星+泼尼松)治疗组可使患者的中位无进展生存期由 20.8 个月延长到 48.2 个月,3 年无进展生存期由 44.4%提高到 57.1,疾病进展风险降低 29%,死亡风险降低34%2。Adcetris 在外周 T 细胞淋巴瘤的一线治疗上同样树立了新的标杆。14 自
12、 2011 年上市以来,Adcetris 的市场就一路高歌。Clarivate 预测,该药2020 年市场将达到 11.7 亿美金,2024 年将突破 20 亿美金。图 6 Adcetris 全球销售额及销售预测 Source:Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2020/2/15)43138191 17841652358082610211160132515561801201920542743050010001500200025003000Sales USD M 15 四、拔得乳腺癌头筹的 KadcylaKadcyl
13、a 乳腺癌作为全球女性发病率最高的癌症,一直是医药行业的兵家必争之地。在全球 ADC 药物的开发中,乳腺癌是所有实体瘤中研究的最多的肿瘤。这些药物中,最先有所突破的是罗氏的 Kadcyla。Kadcyla 由罗氏旗下的基因泰克开发,是曲妥珠单抗与美坦新衍生物组成的ADC。它是全球第一个获批用于乳腺癌的 ADC,其适应症为“Her2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗”,以及“Her2 阳性转移性乳腺癌的二线治疗”。今年1 月份,NMPA 批准了该药的上市,Kadcyla 也成了中国首个也是唯一一个上市的 ADC。其发展历程如下:在早期乳腺癌的辅助治疗方面,对于经紫杉烷和曲妥珠单抗治疗后仍有残留肿瘤细胞的
14、 Her2 阳性乳腺癌患者,Kadcyla 与曲妥珠单抗头对头的数据 16 (KATHERINE 试验)显示,Kadcyla 辅助治疗 3 年内,无浸润性肿瘤复发生存率(iDFS)为 88.3%,高于曲妥珠单抗组的 77%。Kadcyla 可使此类患者的复发或死亡风险降低 50%;Source:https:/ 17 在转移性乳腺癌方面,在经曲妥珠单抗或紫杉烷类单药或两者联合治疗后仍有进展的 Her2 阳性转移性乳腺癌患者中(EMILIA 试验),“Kadcyla 单药治疗组”与“拉帕替尼+卡培他滨组”相比,Kadcyla 单药:可使患者的中位总生存期从 25.1 个月延长到 30.9 个月,延
15、长近乎半年的时间。中位无进展生存期由原来的 6.4 个月延长到 9.6 个月,整整提高了50%。Source:https:/ Source:https:/ 18 基于强劲的临床获益,2013 年上市后,Kadcyla 市场增长迅速,2018 年就已突破 10 亿美金。Clarivate 预测,该药 2025 年将达到 24.59 亿美金的销售峰值。图 7 Kadcyla 全球销售额及销售预测 Source:Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2020/2/15)值得一提的是,在该药上市前,罗氏就凭借“赫赛汀”和“帕捷
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