发育生物学第五周省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx
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1、胚胎发育胚胎发育与程序性细胞死亡与程序性细胞死亡湘雅医学院组胚教研室湘雅医学院组胚教研室张彬张彬第 八 章 第1页一、一、程序性细胞死亡程序性细胞死亡PCD(programmedcelldeath)又称又称细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)(在体内在体内外原因诱导下,由外原因诱导下,由基因严格调控基因严格调控而发生而发生自主性自主性细胞细胞有序死亡有序死亡。)。)1、概念、概念一个固有遗传程序即生一个固有遗传程序即生物钟,在一个受控制时间和空间物钟,在一个受控制时间和空间内激活,从而造成细胞死亡。内激活,从而造成细胞死亡。第2页细胞凋亡与程序性细胞死亡细胞凋亡与程序性细胞死亡 意义大致相同
2、,二者可交互使用。意义大致相同,二者可交互使用。比较说来程序性细胞死亡侧重于比较说来程序性细胞死亡侧重于发育学发育学功效上描述;强调死亡发生时间;适合功效上描述;强调死亡发生时间;适合用于胚胎细胞用于胚胎细胞。细胞凋亡偏重于细胞凋亡偏重于病理形态描述;强调细病理形态描述;强调细胞死亡方式;适合用于全部细胞。胞死亡方式;适合用于全部细胞。第3页n n蝌蚪尾消蝌蚪尾消失失n n脊椎动物脊椎动物神经系统神经系统发育发育n n发育过程发育过程中手和足中手和足成形过程成形过程第4页 2、简史1885年,Flemming第一个描述相关细胞凋亡 特征;(染色质浓缩形成半月形)19,Graper用这种死亡现象
3、解释胚胎发育 中器官收缩等现象1951年,Glucksmann发觉在胚胎发育中存在这 种死亡,并详细描述;60年代,Lockshin和Williams首次提出程序性细胞死亡这一概念第5页19861986年,年,RobertHorvitz等发觉线虫中等发觉线虫中ced3 ced3 (caspasecaspase),),ced4 ced4(Apaf-1Apaf-1)是促凋亡基因。是促凋亡基因。19801980年,年,WyllieWyllie等发觉细胞凋亡与内源性核酸等发觉细胞凋亡与内源性核酸 内切酶激活相关。内切酶激活相关。“DNA ladderDNA ladder”是细胞凋亡发生标志;是细胞凋亡
4、发生标志;19651965年,年,John KerrJohn Kerr提出提出“固缩性坏死固缩性坏死”概念;概念;19721972年,年,KerrKerr,WyllieWyllie,CurrieCurrie提出提出“细胞凋细胞凋 亡亡”(apoptosisapoptosis)概念;概念;第6页Sydney Brenner H.Robert Horvitz John SulstonSydney Brenner H.Robert Horvitz John Sulston THENOBELPRIZEWINNER第7页第8页王晓东:最年轻美国科学院王晓东:最年轻美国科学院院士院士 从事是细胞凋亡机制研
5、究。1996年,发觉线粒体释放细胞色素C,引发细胞凋亡;,发觉线粒体释放Smac,可促细胞凋亡.Smac:Secondmitochondria-derivedactivatorofcaspase第9页二二、PCD/PCD/细胞凋亡形态改变细胞凋亡形态改变第10页(1)(1)细胞皱缩变圆,细胞皱缩变圆,微绒毛、复合体消失;微绒毛、复合体消失;出芽出芽(budding)budding)第11页膜空泡化膜空泡化(blebbing)blebbing)出芽出芽(budding)budding)第12页(2)(2)胞质浓缩、胞质浓缩、细胞器结构保留细胞器结构保留(3)核浓缩;核浓缩;染色质凝聚染色质凝聚第
6、13页(4 4)形成形成凋亡小体凋亡小体第14页(4)(4)凋亡小体形成凋亡小体形成 胞膜皱缩内陷,分割包裹胞质胞膜皱缩内陷,分割包裹胞质(内含内含DNA物质及细胞器物质及细胞器),形成膜包颗粒即凋,形成膜包颗粒即凋亡小体亡小体(apoptosisbody)(5)(5)吞噬吞噬第15页巨噬细胞吞噬凋亡小体巨噬细胞吞噬凋亡小体巨噬细胞巨噬细胞凋亡小体凋亡小体第16页三、三、PCD/PCD/细胞凋亡生理和生化改变细胞凋亡生理和生化改变n n磷脂酰丝氨酸外翻:磷脂酰丝氨酸外翻:annexin Vannexin Vn n基因转录和蛋白质合成:基因转录和蛋白质合成:与细胞骨架降解相关酶 谷胱甘肽转移酶、
7、组织蛋白酶谷胱甘肽转移酶、组织蛋白酶D D、组织型纤维蛋白酶组织型纤维蛋白酶原激活剂等原激活剂等 与细胞和凋亡小体形态维持相关蛋白质 簇因子、簇因子、r-r-谷丙转氨酶等谷丙转氨酶等n nCaCa2+2+、MgMg2+2+依赖性核酸内切酶活化:依赖性核酸内切酶活化:降解降解DNADNA,形成,形成180-200bp180-200bp或其倍数或其倍数DNADNA片段片段第17页PCD/细胞凋亡与坏死区分细胞凋亡与坏死区分第18页细胞坏死(necrosis)指指因因为为一一些些外外界界毒毒性性刺刺激激(如如局局部部缺缺血血、高高热热、物物理理和和化化学学损损伤伤或或生生物物侵侵袭袭等等),直直接接
8、作作用用于于细细胞胞造造成成细细胞胞急急速速死死亡亡,普普通伴有炎症反应。通伴有炎症反应。普通过程:普通过程:因补体反应或烈性病毒感染破坏了因补体反应或烈性病毒感染破坏了质膜,或者能量依赖性离子泵被破坏产生钠钾等质膜,或者能量依赖性离子泵被破坏产生钠钾等离子沿着各自浓度梯度进入细胞,从而造成细胞离子沿着各自浓度梯度进入细胞,从而造成细胞吸水膨胀,最终破膜而死。吸水膨胀,最终破膜而死。第19页细细胞胞凋凋亡亡与与细细胞胞坏坏死死是是多多细细胞胞生生物物细细胞胞死死亡亡两两种种不不一一样样形形式式,在在形形态态学学、生生化化代代谢谢、分分子子机机制制、结结局局和和意意义义等等方方面面都都有有本本质
9、质区区分。分。细胞坏死特征:溶酶体释放酶,细胞器瓦解,细胞细胞坏死特征:溶酶体释放酶,细胞器瓦解,细胞骨架降解,细胞核破裂、降解,蛋白质合成终止,骨架降解,细胞核破裂、降解,蛋白质合成终止,因为膜破裂,出现炎症反应因为膜破裂,出现炎症反应第20页图图图图8 82 2 细胞凋亡与细胞坏死比较细胞凋亡与细胞坏死比较细胞凋亡与细胞坏死比较细胞凋亡与细胞坏死比较第21页 细胞坏死细胞坏死细胞坏死细胞坏死 细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡1.1.1.1.性质性质性质性质病理性病理性病理性病理性生理性或病理性生理性或病理性生理性或病理性生理性或病理性n n2.2.诱诱导原导原因因强烈刺激,随机发生强烈刺激
10、,随机发生强烈刺激,随机发生强烈刺激,随机发生较弱刺激,非随机发生较弱刺激,非随机发生较弱刺激,非随机发生较弱刺激,非随机发生3.3.3.3.生化特点生化特点生化特点生化特点被动过程,无新蛋白合成,不被动过程,无新蛋白合成,不被动过程,无新蛋白合成,不被动过程,无新蛋白合成,不耗能耗能耗能耗能主动过程,有新蛋白合成,耗主动过程,有新蛋白合成,耗主动过程,有新蛋白合成,耗主动过程,有新蛋白合成,耗能能能能n n4.4.形形态改态改变变n n细胞肿胀、细胞肿胀、n n细胞结构全方面溶解、细胞结构全方面溶解、破坏破坏胞膜及细胞器相对完整,细胞胞膜及细胞器相对完整,细胞胞膜及细胞器相对完整,细胞胞膜及
11、细胞器相对完整,细胞皱缩,核固缩皱缩,核固缩皱缩,核固缩皱缩,核固缩5.5.5.5.DNADNADNADNA电泳电泳电泳电泳弥散性降解,电泳呈均一弥散性降解,电泳呈均一弥散性降解,电泳呈均一弥散性降解,电泳呈均一DNADNADNADNA片片片片状状状状DNADNADNADNA片段化(片段化(片段化(片段化(180-200180-200180-200180-200bpbpbpbp),),),),电电电电泳呈梯状条带泳呈梯状条带泳呈梯状条带泳呈梯状条带6.6.6.6.炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应溶酶体破裂,局部炎症反应溶酶体破裂,局部炎症反应溶酶体破裂,局部炎症反应溶酶体破裂,局部炎症反应溶酶
12、体相对完整,局部无炎症溶酶体相对完整,局部无炎症溶酶体相对完整,局部无炎症溶酶体相对完整,局部无炎症反应反应反应反应7.7.7.7.凋亡小体凋亡小体凋亡小体凋亡小体无无无无有有有有8.8.8.8.基因调控基因调控基因调控基因调控无无无无有有有有表表81 细胞凋亡与细胞坏死比较细胞凋亡与细胞坏死比较第22页第23页三、胚胎发育中程序性细胞死亡(三、胚胎发育中程序性细胞死亡(PCDPCD)(一)一)PCDPCD参加了各器官形态发生和发育。参加了各器官形态发生和发育。1 1、肢体发生、肢体发生 2 2、中枢神经系统发生、发育、中枢神经系统发生、发育3 3、腭发生、腭发生 4 4、管(腔)道形成、管(
13、腔)道形成5 5、晶状体发育、晶状体发育 6 6、心发育、心发育7 7、生殖细胞发生、生殖细胞发生 8 8、免疫、造血系统发生、免疫、造血系统发生 9 9、无用结构退化消失(弓动脉、前肾、中肾、尾芽、无用结构退化消失(弓动脉、前肾、中肾、尾芽、鳃膜等)鳃膜等)第24页实实 验验n n将17期鸡胚翅芽后缘细胞移植到另一不一样胚龄鸡胚体节中,发育至24期时仍发生死亡。n n将17期鸡胚翅芽后缘以外细胞移植到另一不一样胚龄鸡胚体节中,发育至24期时不发生死亡。证实鸡胚翅芽后缘细胞死亡有着预定时间和空间程序。第25页(二)胚胎发育中(二)胚胎发育中PCDPCD意义意义1 1、系统匹配、系统匹配 淘汰没
14、有作用或不再起作用细胞,以确保有淘汰没有作用或不再起作用细胞,以确保有 功功效细胞营养和空间。效细胞营养和空间。2 2、除去短暂结构:人胚尾芽、除去短暂结构:人胚尾芽3 3、雕刻躯体、雕刻躯体 从而形成正常、精细复杂生物体。从而形成正常、精细复杂生物体。4 4、保护机体:如胸腺发育、损伤胚胎细胞、保护机体:如胸腺发育、损伤胚胎细胞第26页四、四、PCD/PCD/细胞凋亡调整细胞凋亡调整(一)激素水平调整:(一)激素水平调整:甲状腺素(蝌甲状腺素(蝌蚪)、糖皮质激素(胸腺蚪)、糖皮质激素(胸腺cell)、)、苗勒抑制物质(中肾旁管)等诱导苗勒抑制物质(中肾旁管)等诱导PCD雌激素及卵泡刺激素(颗
15、粒细胞)、胰岛素雌激素及卵泡刺激素(颗粒细胞)、胰岛素(晶状体上皮细胞)等抑制(晶状体上皮细胞)等抑制PCD(二)细胞因子调整(二)细胞因子调整主要是生长因子:主要是生长因子:NGF,FGF,TGF,G-CSF等缺乏造成等缺乏造成PCD第27页(三)(三)PCDPCD相关基因相关基因/蛋白调整蛋白调整1 1、TNFTNF死亡受体超家族死亡受体超家族(1 1)死亡受体:)死亡受体:FasFas、TNFR ITNFR I等等(2 2)与死亡受体相关含死亡结构)与死亡受体相关含死亡结构域域信号蛋白信号蛋白:FADDFADD(FASFAS相关死亡蛋白)相关死亡蛋白)、TRADDTRADD(TNFR I
16、TNFR I相关死亡蛋白)相关死亡蛋白)等等第28页(1 1)死亡受体:)死亡受体:FasFas、TNFR ITNFR I等等 结构特点:结构特点:胞内胞内C-C-端:端:胞内功效区由胞内功效区由8080个个氨基酸组成氨基酸组成死亡结构域死亡结构域 (death domaindeath domain,DDDD)跨膜区跨膜区 胞外胞外N-N-端:端:胞外功效区内含胞外功效区内含数个半胱氨酸数个半胱氨酸第29页(2 2)含有死亡结构域信号蛋白)含有死亡结构域信号蛋白TRADD TRADD(TNFRTNFR相关死亡蛋白)相关死亡蛋白):34kD34kD,C C端端 DDDD与与TNFR ITNFR
17、I,FADD FADDDDDD结合结合FADD FADD(FasFas相关死亡蛋白)相关死亡蛋白)(MORT-1MORT-1):23kD 23kD,C-C-端含有一个端含有一个DD(DD(death death domain domain),可与可与FasFas结合;结合;N-N-端含有端含有 MORTMORT结构域或死亡效应结构域(结构域或死亡效应结构域(DED DED:death effector domain death effector domain ),),可与可与 proCaspase-8 proCaspase-8(FLICEFLICE)DEDDED结合结合第30页n nFas(A
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