姚建文绿色化学与工艺研发市公开课一等奖百校联赛特等奖课件.pptx
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1、绿色化学与工艺研发绿色化学与工艺研发姚建文姚建文 博士博士烟台大学药学院药化教研室1第1页主要内容主要内容 绿色化学绿色化学 Green Chemistry 工艺研发若干问题工艺研发若干问题Some question about Process Dev2第2页精细化学品精细化学品让生活变得美好让生活变得美好3第3页精细化学品制造过程使环境变得沉重精细化学品制造过程使环境变得沉重4第4页原料起源非可连续性原料起源非可连续性5第5页挑战与机遇挑战与机遇把控制人口、节约资源、保护控制人口、节约资源、保护环境环境放到主要位置,使人口增加与社会生产力发展相适应,使经济建设与资源、环境相协调,实现良性循环
2、。6第6页绿色化学(绿色化学(Green Chemistry)把生态从把生态从恶性循环恶性循环(Eco-evil life-cycle)(Eco-evil life-cycle)转变到转变到良性循环良性循环(Eco-friendly life-(Eco-friendly life-cycle)cycle)化学过程化学过程.是环境优先化学,以是环境优先化学,以提升资源利用率提升资源利用率和和保保护环境护环境为目标化学为目标化学良好工艺化学良好工艺化学(good process chemistry)(good process chemistry)不等于不等于绿色化学绿色化学7第7页衡量化学工艺效率
3、或绿化程度衡量化学工艺效率或绿化程度(Efficiency in chemical process or“Greeness”)8第8页 理想原子经济性合成反应是原料分子中原子百分之理想原子经济性合成反应是原料分子中原子百分之百地转变成产物百地转变成产物,或仅仅需要催化剂或仅仅需要催化剂(可循环套用)比如:有乙烯制备环氧乙烷过程,以往方法是:CH2=CH2 +CaCl2 +H2O 28 71 74 44 111 18 原子利用率:原子利用率:44/(28+71+74)=25%而采取了新催化方法:2CH2=CH2+O2 2 原子利用率就为100%9第9页化学工业环境因子化学工业环境因子(E-Fac
4、tor)10第10页绿色化学反应含有以下特点绿色化学反应含有以下特点1、采取无毒、无害原料2、在无毒无害反应条件下进行3、含有“原子经济性”,即反应含有高选择性,极少副产品,甚至实现零排放4、产品应是环境友好5、满足“物美价廉”传统标准11第11页绿色化学绿色化学1212条原理条原理美国学者Paul T.Anastas 和John C.Warner于1998年提出并已被国际所接收,实质就是降低或消除化学产降低或消除化学产品在设计,生产和应用过程中使用或生成有害物质品在设计,生产和应用过程中使用或生成有害物质.12第12页1.Prevention“防废,危,毒,和事故于未然防废,危,毒,和事故于
5、未然”基于科学和技术对化学过程进行绿色设计基于科学和技术对化学过程进行绿色设计基于最终成本对化学过程进行绿色设计基于最终成本对化学过程进行绿色设计原料和试剂双重性原料和试剂双重性:工艺开始时,它们是有用;工艺结束时,未消耗就是废物了!然而废物分离,处理,去除等和与之相关资源消耗成本则大大增加。13第13页2.Design of Greeness Chemical Process“物尽其用”:最大程度地将工艺中所使用物料转化为产品氢化反应(Hydrogenation)H2,Raney NiH2,NiBH2NCH2CH2NH214第14页羰基化反应羰基化反应(Carbonylation)烯烃在烯烃
6、在Ni(CO)4催化剂存在下吸收催化剂存在下吸收CO和和H2O制制备增加一个碳原子羧酸备增加一个碳原子羧酸 15第15页3.Design of Safer Substances It should be designed to use and generate substances that possess little or no harm to human health and the environment降低物料危害:1、降低排放(release)和接触(exposure),如:如:工程控制,人员保护服,呼吸器等;2、降低或消除危险物料使用(绿色化学设计绿色化学设计)16第16页4.D
7、esign of Safer Chemicals and ProductsIt should be designed to preserve efficacy of function while reducing toxicity1、分子结构毒理和作用机理分析,用于指导药品分子修饰2、分子结构中与毒性相关官能团转变3、改变分子理化性质以降低有害产品生物有效性(bioavailability)17第17页5.Safer Solvents and AuxiliariesA 最大程度地使用最大程度地使用ICH Q3C中中class 3溶剂溶剂(低毒性,低风险)ICH(International Co
8、nference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of pharmaceuticals for Human Use)人用药品注册技术要求国际协调会。Q3C杂质:残留溶剂指导标准残留溶剂指导标准,依据毒性大小,溶剂分为三类。18第18页(1)第一类溶剂:应防止溶剂)第一类溶剂:应防止溶剂,为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。(2)第二类溶剂。应限制溶剂)第二类溶剂。应限制溶剂,非遗传毒性、动物致癌或可能造成其它不可逆毒性、神经毒性或 致畸性试剂。可能具其它严重但可逆毒性溶剂。(3)第三类溶剂:低毒性溶剂
9、)第三类溶剂:低毒性溶剂,对人体低毒溶剂,无须制订接触程度;第三类溶剂PDE 为天天50mg 或50mg 以上。注:是是 permitted daily exposure 缩写缩写,指每日摄入药品中残留溶剂可接收最大摄入量19第19页第一类溶剂及其程度(防止使用)20第20页21第21页第三类溶剂(在第三类溶剂(在GMPGMP及其它质量要求中应限制)及其它质量要求中应限制)22第22页23第23页 B 使用清洁反应媒介使用清洁反应媒介(cleaner reaction media)solvent-free system;aqueous system;supercritical fluid CO
10、2;ionic liquids;C 高效工艺高效工艺(efficient process)使用单一溶剂,溶剂用量最小化,降低中间提取步骤;免去辅料(干燥剂,脱色剂,硅胶,硅藻土等)使用;免去色谱柱使用(column-free)24第24页6.Design for Energy Efficiency*使用另类能源光能(photochemistry)微波(microwave)超声波(ultrasonic)*高效工艺(efficient process)室温条件下反应使用催化剂降低分离,提纯(蒸馏,重结晶,过滤)等步骤25第25页7.Use of Renewable Feedstocks*可回收(r
11、ecyclable)溶剂副产品辅料催化剂 *可再生(renewable)CO2CH4H2O226第26页8.Design for Degradation任何化学产品应该被设计成在它使用周期之后,是可被降解可被降解可降解路径(degradation pathway)-生物降解(biodegradable)光降解(photodegradable)水解(hydrolysis)氧化降解(oxidized degradable)27第27页9.Reduce DerivativesUnnecessary derivatization should be avoided whenever possiblec
12、ommon derivatization pathways 1、保护与去保护(protection/deprotection)-多肽合成,各种官能团并存,2、手性辅助合成(chiral auxiliary)3、官能团活化(activation of functional group)Friedel-Crafts reaction using Lewis acid AlCl34、形成好离去集团(making a good leaving group)羟基活化(-OMs,-OTf)5、成盐(salt formation)28第28页10.Catalytic Reagents应该成为工艺首选应该成为
13、工艺首选 催化功效催化功效(Facilitation)增强选择性(Selectivity enhancement)手性选择(enantioselectivity:R vs.S)区域选择(regioselectivity)反应点选择(monoaddition vs.multiple addition;C-alkylation vs.O-alkylation;etc)能量最低化(Energy minimization)降低温度 缩短反应时间29第29页11.Real-time Analysis for Hazard Prevention)没有测量就没有控制没有测量就没有控制(You cannot
14、control what you cannot measure)“防患于未然防患于未然”同时分析(in real-time analysis,PAT)中控分析(in-process analysis)终点确定(end-point determination)30第30页12.Minimize the Potential for Chemical Accidents化学事故类别化学事故类别泄漏(release):毒性物料(toxic substances)爆炸(explosion):易爆性物料(explosive substances)火灾(fire):易燃/可燃性物料(flammable su
15、bstances)防范办法防范办法防止毒性物料使用使用固体或高沸点液体物料防止卤气(Cl2,F2)等使用31第31页承诺社会承诺社会(Commitment to Society)32第32页工艺和化学关系工艺和化学关系 工艺研发目标是工艺研发目标是将化学转化为生产技术将化学转化为生产技术 技术水平差异表现在:技术水平差异表现在:产品开发能力产品开发能力(创造力创造力)生产成本、产品质量生产成本、产品质量安全生产和环境保护安全生产和环境保护 工艺研发结果是工艺研发结果是把复杂化学问题问题把复杂化学问题问题 简单化。简单化。#车间工人是不懂化学车间工人是不懂化学!33第33页试验室和生产车间差异试
16、验室和生产车间差异 反应反应容器型状、表面积加料方式、反应安全性反应速度、导/散热体积、三废、中控 后处理后处理干燥去水(无水Na2SO4)蒸馏(旋转蒸发)分离 纯化纯化柱层析蒸馏、结晶“从试验室规模到产业化生产碰到了麻烦”34第34页工艺研发三阶段工艺研发三阶段化学反应化学反应平衡反应方程式、物料平衡、副产物、稳定性确定反应试剂/溶剂、反应参数、中控(IPC)(IPC)后处理后处理产物两相分布、pHpH原因、杂质/试剂/溶剂去除分层/过滤速度、分离效果、防止乳化惯用方法:蒸馏、提取、沉淀/过滤纯化纯化去除杂质、控制产品质量惯用方法:蒸馏/精馏、结晶/重结晶、成盐C工艺是设计出来、不是优化出来
17、工艺是设计出来、不是优化出来!35第35页工艺研发知识范围工艺研发知识范围 结晶条件结晶条件筛选筛选动力学力学/机理机理Process Knowledge DOE 和和反应参数优化反应参数优化反应筛选反应筛选 反应开发反应开发 两相两相分布测定分布测定 反应液反应液稳定性检测稳定性检测(稳定性、破坏性稳定性、破坏性)pKa测定测定(成盐成盐)溶解度测定溶解度测定36第36页工艺研发工艺研发-从探索性至理想从探索性至理想”早期开发早期开发探索性探索性实用用高效高效理想理想Identify PathwayIdentify PathwayCreate KnowledgeCreate Knowledg
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