基于网络药理学和实验验证四君子汤治疗阿尔茨海默病的作用机制.pdf
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1、生物信息学论著基金项目:烟台市重点研发计划();山东省大学生创新创业训练计划(),滨州医学院大学生创新创业训练计划()通信作者:叶蕾,:基于网络药理学和实验验证四君子汤治疗阿尔茨海默病的作用机制王彦君张清马辉许勇孟渝涵靳若艺李晓莉叶蕾滨州医学院山东 烟台 【摘要】目的利用网络药理学和实验验证四君子汤治疗阿尔茨海默病()的潜在作用机制。方法通过中药系统药理学数据库与分析平台()检索四君子汤的有效成分及相关靶点,采用 和 数据库搜集 靶点。采用 数据库建立其共有靶点蛋白互作()网络,并运用 软件绘制“药物 活性成分 作用靶点 疾病”网络。采用 对关键靶点进行基因本体()和基因组百科全书()富集分析
2、。取 只 月龄 级 双转基因雄性小鼠随机分为模型组和低、高剂量四君子汤实验组,另取 只 小鼠作为阴性对照组。低、高剂量实验组连续灌胃四个月。采用 水迷宫实验检测小鼠记忆能力和空间探索能力,采用相关试剂盒检测超氧化物歧化酶()、乙酰胆碱酯酶()、丙二醛()等氧化应激指标水平,电镜检测脑组织病理学变化。结果最终筛选出四君子汤 个有效成分,并得到与 共有靶点 个,其中以 、()、等为核心靶点,与 信号通路密切相关。动物实验证实,动物实验可改善小鼠认知功能,病理结果显示四君子汤能减轻其中线粒体损伤,生化指标显示四君子汤可提高小鼠脑内 水平,降低 、水平。结论四君子汤可以减轻 引起的小鼠认知功能改变、脑
3、内病理变化及生化指标的变化,为进一步阐释其物质基础和机制提供依据。【关键词】四君子汤;阿尔兹海默症;网络药理学;氧化应激【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】():,【】()(),(),()(),(),(),()(),滨州医学院学报 年 月第 卷第 期 ,(),【】;阿尔茨海默症(,)是一种常见的神经系统退行性疾病,其主要表现为认知功能障碍、记忆功能下降、智力减退及人格改变 ,且与遗传及年龄有着密切的关系 。年 世界阿尔茨海默病报告 显示,全世界 患者人数已超过 万,预计到 年将增加至 万 。由于 发病的复杂性,目前临床上治疗 的药物只有乙酰胆碱酯酶抑制剂和 甲基 天门冬氨酸受体拮抗剂两类,
4、尚不能阻止 的发生发展或根治 。在中医学中,归于“好忘、喜忘、健忘、呆痴、愚痴”等病的范畴,医述 中所述:“脑为髓海”因而“聪明焉”,因为脑控制着人的整个身体运行,脑髓清,人才能思维敏捷,有良好的记忆力。因脾主运化水谷、主阳气,而清阳之气上升于脑,故而清髓的能量来自于脾。若脾虚且无以化生,阴精阴血耗损不足,终致髓减脑消,神机失用,最终发展为痴呆 。四君子汤始载于 太平惠民和剂局方,为经典补脾方药,由人参、白术、茯苓、甘草组成 。四味药材皆为平和之品,四药相辅,突出益气健脾之功效。除了治疗脾胃气虚之外,近年来有研究 发现四君子汤能调控促分裂素原活化蛋白激酶(,)、葡萄糖转运蛋白(,)、低密度脂蛋
5、白受体相关蛋白(,)和晚期糖基化终末产物受体信使核糖核酸(,)的表达,从而对 模型小鼠发挥脑保护作用。但目前四君子汤治疗 的作用机制尚不明确。网络药理学基于生物数据库信息及组学实验数据,可用于预测药物的有效成分活性及其参与机体生物学过程中的重要作用靶点及作用通路 ,本研究拟结合网络药理学,分析四君子汤的有效活性成分、筛选四君子汤抗 的作用靶点、挖掘其潜在通路,并辅以动物实验进行初步验证,以期为进一步开展相关理论研究及实验提供参考。材料与方法 四君子汤有效成分及靶点的筛选从 数据库(:)筛选四君子汤化学成分,通过 数据库、数据库中筛选相关靶点。采用 数据库(:)将靶蛋白名转换为标准基因靶点名称。
6、疾病相关基因检索在 数据库中以得分 作为筛选条件选择相关基因,在 数据库 则 选 择 相 关 性 分 数()的基因,将两个数据库合并去重从而获得最终 的相关靶点。共有靶点 网络的构建及可视化处理通过 数据库(:,),构建共同靶点的相互作用(,)网络,用 (:,)进行可视化处理。交集靶点的功能富集分析采用 (:)数据库对交集靶点蛋白进行基因本体()富集分析、基因组学百科全书()通路富集分析。网络构建将四君子汤中药、有效成分、对应靶点、疾病导入 ,构建四君子汤中药 成分 靶点 疾病网络。实验验证 动物 只月龄 级 双转基因雄性小鼠,及 只同品系同月龄 级 雄性小鼠,均购自杭州子源实验动物科技有限公
7、司,许可证号为 (浙),动物饲养于 级动物房内。药物将人参、白术、茯苓、甘草以 的比例混合,先用蒸馏水按照料液比 浸泡 ,再煎煮 ,滤除药液,保存,再加 倍蒸馏水煎煮 ,两次煎煮药液混合并浓缩,配置成 、的药液,放置 冰箱保存,给药滨州医学院学报 年 月第 卷第 期 ,前复温。试剂与仪器 蛋白浓度测定试剂盒、超氧化物歧化酶(,)活性检测试 剂 盒、乙 酰 胆 碱 酯 酶(,)活性检测试剂盒、丙二醛(,)含量检测试剂盒购自北京索莱宝公司(批号:、)。动物分组及给药将 只 小鼠随机分为模型组和低、高剂量实验组,每组 只;另取 只 小鼠作为阴性对照组。低、高剂量实验组分别给予 和 四君子汤水提液,对
8、照组和模型组均给予等量蒸馏水。组小鼠每天灌胃 次,连续 个月。水迷宫实验采用 水迷宫检测小鼠记忆能力和空间探索能力。给药 后检测次。小鼠生化指标检测小鼠行为学实验结束后立即冰上处死,取小鼠大脑组织,按照试剂盒说明书进行组织裂解,测定小鼠脑组织 、的含量。统计学方法采用 统计学软件进行统计分析,定量资料以(珋 )表示,多组间比较采用单因素方差分析。以 为差异具有统计学意义。结果 四君子汤有效成分从 中以口服生物利用度(,),类药 性(,)为条件,最终筛选出 个有效成分。四君子汤治疗 潜在靶点的预测共得到了 个靶点蛋白,潜在靶点基因 个,将预测基因与疾病靶点基因取交集,得到 个有关四君子汤治疗 的
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