肺纤维化合并肺气肿综合征的临床特点及诊疗研究进展.pdf
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1、综述肺纤维化合并肺气肿综合征的临床特点及诊疗研究进展*周佳雨,罗子悦,李永霞,彭佳丽,江宇(重庆医科大学附属大学城医院呼吸与危重症医学科,重庆 4 0 1 3 3 1)摘要:肺纤维化合并肺气肿(C P F E)综合征是一种不同于单纯肺气肿或肺纤维化的新型临床综合征,该病在影像学上表现为上肺的肺气肿以及下肺的肺纤维化。目前其发病原因不明,国内外缺乏统一的诊疗指南,并发症多且预后较差。因此,如何对C P F E患者进行早期识别并干预已成为呼吸科医生面对的一大难题。本文就C P F E的病因及发病机制、临床表现、辅助检查、诊断、治疗、并发症、预后等方面进行综述,以期为该病的临床诊治提供参考。关键词:
2、肺纤维化合并肺气肿综合征;肺纤维化;肺气肿;治疗D O I:1 0.1 1 9 8 6/j.i s s n.1 6 7 3-8 7 3 X.2 0 2 4.0 1.2 3 中图分类号:R 5 6 3 文献标志码:AC l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s a n d r e s e a r c h a d v a n c e s i n d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f c o m b i n e d p u l m o n a r y f i b r o s i s a n d e m
3、 p h y s e m a s y n d r o m eZ h o u J i a y u,L u o Z i y u e,L i Y o n g x i a,P e n g J i a l i,J i a n g Y u(D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e,U n i v e r s i t y-T o w n H o s p i t a l o f C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s
4、i t y,C h o n g q i n g 4 0 1 3 3 1,C h i n a)A b s t r a c t:C o m b i n e d P u l m o n a r y F i b r o s i s a n d Em p h y s e m a(C P F E)s y n d r o m e i s a n e w c l i n i c a l s y n d r o m e d i s t i n c t f r o m p u r e e m p h y s e m a o r p u l m o n a r y f i b r o s i s,w h i c h
5、 i s c h a r a c t e r i z e d b y e m p h y s e m a i n t h e u p p e r l u n g s a n d f i b r o s i s i n t h e l o w e r l u n g s o n i m a g i n g.T h e e t i o l o g y o f C P F E i s c u r r e n t l y u n k n o w n,a n d t h e r e i s a l a c k o f u n i f i e d d i a g n o s t i c a n d t r
6、 e a t m e n t g u i d e l i n e s b o t h i n C h i n a a n d g l o b a l l y.T h e s y n d r o m e i s a s s o c i a t e d w i t h m u l t i p l e c o m p l i c a t i o n s a n d p o o r p r o g n o s i s.T h e r e f o r e,e a r l y i-d e n t i f i c a t i o n a n d i n t e r v e n t i o n o f C P
7、 F E p a t i e n t s h a v e b e c o m e a m a j o r c h a l l e n g e f o r r e s p i r a t o r y p h y s i c i a n s.T h i s a r t i c l e p r o-v i d e s a c o m p r e h e n s i v e r e v i e w o f t h e e t i o l o g y,p a t h o g e n e s i s,c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s,a u x i l
8、 i a r y e x a m i n a t i o n s,d i a g n o s i s,t r e a t-m e n t,c o m p l i c a t i o n s,a n d p r o g n o s i s o f C P F E,a i m i n g t o p r o v i d e a r e f e r e n c e f o r t h e c l i n i c a l d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f t h i s d i s e a s e.K e y w o r d s:C o m b
9、 i n e d p u l m o n a r y f i b r o s i s a n d e m p h y s e m a s y n d r o m e;P u l m o n a r y f i b r o s i s;E m p h y s e m a;T r e a t m e n t 通常来说,肺气肿和肺纤维化在临床和病理上具有截然不同的特征,被认为是相互独立、不可共存的2种疾病。1 9 9 0年,W i g g i n s等1的研究首次报道了8例隐源性机化性肺炎合并肺气肿的患者,提出 肺气肿和肺 纤维化共存 这一现象的 存在。2 0 0 5年,C o t t i n等2通
10、过对6 1例肺间质纤维化合并肺气肿患者进行回顾性分析,建议将肺间质纤维化合并肺气肿单列为一种独立的疾病,并正式将其命名为肺纤维化合并肺气肿(C P F E)综合征。该病在肺部高分辨率C T(HR C T)上主要表现为上肺的肺气肿以及下肺的肺间质纤维化,并以进行性加重的劳力性呼吸困难、肺功能下降及高死亡率为主要特征。作为一种相对罕见的新型临床综合征,C P F E已逐渐引起呼吸专科医生重视。由于该病的发病机制不明,诊断标准有待统一,因此临床上该病的最终诊断往往存在时间延迟,这也给疾病的诊断和治疗带来了严峻挑战。本文就C P F E的病因及发病机制、临床表现、辅助检查(影像学、肺功能和血清学)、诊
11、断、治疗、并发症、预后等方面进行综述,以期为该病的临床诊治提供参考。1 病因及发病机制关于C P F E的病因及发病机制目前尚存在争议,但现有研究表明,C P F E的发病是多种细胞因子、信号通路和介质,以及环境因素、基因易感性等在机体内相互作用的结果。1.1 吸烟吸烟是慢性阻塞性肺疾病(C O P D)和特发性肺纤 维 化(I P F)的 主 要 危 险 因 素3,也 是 引 起C P F E的主要原因之一4。9 0%以上的C P F E综合征患者均为目前或既往吸烟者。吸烟对气道、肺931保健医学研究与实践2 0 2 4年1月第2 1卷第1期 H e a l t h M e d R e s&
12、P r a c J a n.2 0 2 4 V o l.2 1 N o.1*基金项目:重庆市自然科学基金项目(c s t c 2 0 2 0 j c y j-m s x mX 0 3 5 9)。第一作者:周佳雨,E-m a i l:1 5 5 4 1 5 0 1 5 5q q.c o m。通信作者:江宇,E-m a i l:j i a n g y u c q m u.e d u.c n。实质及肺血管系统均有不同程度危害,大量动物实验已证实香烟可同时引起肺气肿及肺纤维化。烟草会导致一些相关的炎症介质如血小板衍生生长因子(P D G F)、肿瘤坏死因子-(T N F-)、转化生长因子-(T G F
13、-)及与中性粒细胞浸润相关的白细胞介素-5(I L-5)和白细胞介素-8(I L-8)的产生增加,进而导致肺纤维化、肺气肿或二者同时发生5。1.2 环境因素及职业暴露石棉、煤尘、硅、滑石粉、无机粉尘、农药等的接触均与C P F E密切相关。既往有报道6表明,部分特定职业如农民、电焊工作者、轮胎厂工人等群体中均可见C P F E患者,提示环境因素及特定职业暴露在C P F E的发生发展中起着不可忽视的作用。1.3 遗传易感性并非所有C P F E患者都有吸烟史,一些关于年轻非吸烟C P F E患者的报道揭示了遗传易感性的可能途径,如表面活性蛋白C基因突变以及A B-C A 3基因突变7。此外,L
14、 i u等8的实验结果表明,条件敲除小鼠端粒酶后可修复其肺纤维化,提示 端 粒 长 度 异 常 导 致 的 加 速 衰 老 也 可 能 导 致C P F E。目前对C P F E遗传易感性途径的报道不多,仍待进一步研究明确。1.4 结缔组织疾病(C T D)研究9表明,C T D如类风湿性关节炎、系统性硬化症和干燥综合征等与C P F E密切相关,其中系统性硬化症及类风湿关节炎更多见1 0。相较于吸烟相关C P F E,C T D相关C P F E患者发病年龄更小,且多为女性,病情相对较轻,预后相对较好。有研究1 1结果显示,C T D相关C P F E患者血清中抗核抗体阳性率更高,且在血清免
15、疫谱阳性的C P F E患者肺中可见大量C D 2 0阳性B淋巴细胞形成的淋巴滤泡浸润,提示淋巴浸润可能是C T D相关C P F E发生中的重要环节。1.5 胃食管反流(G E R)目前已证实G E R与间质性肺疾病相关,因而被认为是肺间质纤维化的危险因素之一1 2。长期慢性吸入胃内容物至细小支气管所致吸入性肺损伤可能是肺纤维化的重要病因1 3。此外,吸烟会促进G E R,进而导致肺气肿的发展,并通过G E R间接导致肺纤维化的改变。这种关系目前存在争议,因吸烟对肺组织的其他影响可能会使其混淆。1.6 上皮间充质转化(EMT)EMT是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。
16、现有研究证实,EMT参与了组织损伤后的器官纤维化,与多种组织纤维化及器官功能障碍有关。M a h m o o d等1 4的研究结果提示,EMT可能与C O P D以及小气道纤维化等有关。EMT涉及多个信号转导通路,其中T G F-作为EMT程序和成纤维细胞活化的关键诱导剂,可诱导细胞外基质沉积并导致肺纤维化,因此,干扰T G F-介导的信号转导有助于抑制EMT并逆转纤维化1 5。2 临床表现C P F E多见于有长期吸烟史的老年男性,其临床表现不具特异性,与多数呼吸系统疾病一样,主要为呼吸困难、咳嗽,部分患者有明显喘息,此外,咳痰、胸痛、乏力等症状也较为常见。查体时,约4 3%的患者可见杵状指
17、,约8 7%可闻及双下肺的爆裂音(V e l c r o啰音)。3 辅助检查3.1 胸部影像学 胸部HR C T作为当今C P F E的主要诊断依据,在该病的病情评估及判断预后过程中占据重要地位。C P F E在HR C T上的典型表现为双上叶的肺气肿和下叶的肺纤维化,其中肺气肿以间隔旁型肺气肿最为多见,而肺纤维化中超过半数符合I P F的影像学特征。厚壁囊性病变(TWC L s)是直径2 c m且壁厚1 mm的囊肿,可作为C P F E的特征性影像学表现。一项关于2 2例C P F E患者的尸检研究1 6结果显示,相较于单纯的I P F及肺气肿患者,仅在C P F E患者中发现TWC L s
18、,这可认为是C P F E的一个重要的病理和影像学特征,对C P F E的诊断有重要意义。3.2 肺功能C P F E的肺功能特征表现为第一秒用力呼气容积(F E V1)和肺总容量(T L C)基本正常,而一氧化碳弥散量(D L C O)显著下降1 7。这可能是因为肺气肿所致的过度充气与纤维化所致的限制性通气相互抵消,而二者对弥散能力的影响相互叠加,使得患者的肺容积指标基本正常而弥散功能出现明显 下 降,低 氧 血 症 明 显。由 此 可 知,相 较 于F E V1等指标,D L C O更能反映C P F E患者肺功能的受损程度。在临床上,C P F E患者肺功能检查结果中,这种相对正常的肺容
19、积相关指标可能会误导临床医生对患者病情的判断,使其低估C P F E的严重程度,甚至导致诊断延迟或漏诊,从而给疾病诊断带来困难。041保健医学研究与实践2 0 2 4年1月第2 1卷第1期 H e a l t h M e d R e s&P r a c J a n.2 0 2 4 V o l.2 1 N o.13.3 血清学C l a r a细 胞 蛋 白(C C 1 6)由 支 气 管 黏 膜 上 皮C l a r a细胞分泌,可通过抗炎、抗纤维化、抗肿瘤等作用保护肺组织。血清型肺泡细胞表面抗原(K L-6)作为I P F急性加重的独立预测因子,目前广泛应用于间质性肺疾病的诊断及预后判断。研
20、究1 8表明,C P F E患者血清中C C 1 6及K L-6的水平较单纯肺气肿患者明显上升。而X u等1 9的研究显示,相较于单纯I P F患者,C P F E患者中K L-6和细胞角蛋白1 9片段(C Y F R A 2 1-1)水平较低,这或许是导致这些患者在肺纤维化基础上出现肺气肿的原因之一。因此在C P F E患者的诊断过程中,联合检测C C 1 6和K L-6可能起到一定辅助作用。4 诊断C P F E的诊断缺乏统一标准,目前临床上主要依据2 0 0 5年C o t t i n等2制定的胸部影像学标准。然而影像学诊断存在明显主观性,且目前暂无肺气肿和 纤维化的具 体程度评判 标准
21、及量化 指标。Y o o n等2 0证实,肺气肿范围的大小会影响I P F患者用力肺活量(F V C)的下降率,当肺气肿区域大于肺总体积的1 0%时,患者表现为更慢的F V C下降速度,故研究者认为此截断值可用于定义及诊断C P F E。总之,C P F E的诊断标准仍需不断完善,临床工作中对于存在C P F E相关危险因素、符合影像学改变以及伴有劳力性呼吸困难等症状的患者均应行进一步诊治以排除该病的可能。5 并发症C P F E患者病程中可能伴发多种并发症,其中以肺动脉高压(P AH)、肺癌和急性肺损伤(A L I)多见。5.1 P A HP AH是C P F E众多并发症中最常见的一种。C
22、 P F E患 者 平 均 肺 动 脉 压 为(4 09)mmH g(1 mmH g=0.1 3 3 k P a),P AH患病率为4 7%9 0%1 7,高于单纯C O P D及肺纤维化的患者。合并P AH的C P F E患者的表现为弥漫性肺部血管病变,甚至在纤维化及肺气肿区域之外也可见小动脉内膜纤维增厚。目前P AH已被确定为C P F E患者预 后 的 独 立 预 测 因 子,P AH会 明 显 影 响C P F E患者的生存期,合并P AH的C P F E患者1年生存率仅为6 0%2 1。5.2 肺癌C P F E是肺癌的重要危险因素,C P F E患者的肺癌发生率显著增高2 2。合并
23、肺癌的C P F E患者多为有重度吸烟史的老年男性,肺癌病理类型以鳞癌最多见2 3-2 4,且癌肿部位多位于双下肺纤维化明显区域,提示肺纤维化与肺癌密切相关2 5。与单纯肺癌人群相比,C P F E合并肺癌患者的预后较差,中位生存期为1 9.5个月,明显短于单纯肺癌患者(5 3.1个月)2 6。C P F E患者确诊肺癌时多处于晚期,这可能与患者起病隐匿、症状不典型以及胸部C T上癌肿易被纤维化病灶掩盖有关,故临床医生对于影像学提示肺实质中可能出现的结节或肿块,应仔细进行判读。5.3 A L IC P F E合并肺癌患者接受放化疗及手术等治疗过程中或治疗后易发生A L I。S a i t o等
24、2 7发现,1 0例行肺叶切除术后发生急性呼吸窘迫综合征(A R D S)的肺癌患者中有7例合并C P F E,可见A L I在此类患者的治疗过程中并不少见。肺癌和GA P(g e n d e r,a g e,a n d p h y s i o l o g y)评分是A L I的显著预测因子,对于GA P评分高的C P F E合并肺癌 患 者,应 警 惕A L I的 发 生。因 此,对 合 并C P F E的肺癌患者的治疗方案不宜太过激进,在行相关治疗前应对患者进行心肺功能及身体耐受性等的综合评估。6 治疗国内外对于C P F E尚无特异性治疗,目前相关治疗主要集中在肺纤维化及肺气肿2个方面的
25、治疗,同时兼顾并发症的治疗。6.1 一般治疗C P F E患者的一般治疗可依据该病的病因及临床表现来进行,对于吸烟患者首选戒烟治疗,对于有环境暴露史的患者建议远离污染环境,对于有呼吸衰竭及低氧血症的患者可予以氧疗改善症状,而对于C T D相关的C P F E患者应用皮质类固醇及免疫抑制剂可能是有效的。吸入性糖皮质激素联合支气管扩张剂治疗可改善C P F E患者的肺功能状况,减少急性发作频率的同时还能降低疾病严重程度,且经吸入性糖皮质激素联合支气管扩张剂治疗后,吸烟相关C P F E患者的肺功能及肺动脉压均有明显改善2 8。6.2 抗氧化治疗包括C P F E在内的许多呼吸道疾病的发病机制均与氧
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