αvβ3、VEGF-A、VEGFR-2及PTN对肿瘤血管内皮细胞活动的串扰.pdf
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1、中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 收稿日期:2023 年 12 月 21 日 作者简介:高雅儒(1993),女,汉族,内蒙古呼和浩特人,影像医学与核医学研究生。-179-v3、VEGF-A、VEGFR-2 及 PTN 对肿瘤血管内皮细胞活动的串扰 高雅儒1 王雪梅2(通讯作者)1.内蒙古医科大学第一临床医学院,内蒙古 呼和浩特 010030 2.内蒙古医科大学附属医院核医学科,内蒙古 呼和浩特 010030 摘要:摘要:肿瘤是目前最大的公共健康问题之一,威胁着全世界数百万人的健康。肿瘤血管通过为肿瘤组织输送氧气、提供营养物质促进肿瘤进展。其中,肿瘤血管内皮细胞(ECs)的增殖、迁移等一系列
2、活动是肿瘤血管生成的关键。近年来,国内外大量研究证明,血管内皮生长因子(VEGF-A)与多效生长因子(PTN)均可与血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)结合,在整合素v3 的作用下调节信号转导,刺激 ECs 活动促进肿瘤血管生成。本文综述了v3、VEGF-A、VEGFR-2 及 PTN 在肿瘤血管 ECs 增殖、迁移过程中的作用。关键词:关键词:肿瘤血管;内皮细胞;迁移过程 中图分类号:中图分类号:R473 1 整合素v3 概述 整合素(integrin)是一类由亚基和亚基组成的细胞表面粘附受体。哺乳动物体内有 18 种 亚基和 8 种 亚基配对产生了 24 个独特的整合素。许多关于肿瘤
3、和整合素的经典文献表明,这一黏附受体家族与肿瘤细胞的增殖、迁移有密切关系。整合素有两个主要功能:(1)与细胞外基质的机械连接,即粘附作用;(2)激活细胞内外信号转导通路。肿瘤细胞表达的整合素,通过与细胞外基质的机械结合,建立细胞运动和侵袭的牵引力,控制肿瘤细胞的侵袭和转移;同时作为跨膜蛋白,在细胞因子或生长因子的背景下,通过双向信号传递,激活下游某些通路,调控实体瘤发生、发展过程中所必需的细胞活动1。上述功能通过整合素与其他基质或细胞粘附实现,即结合的整合素促进肿瘤增殖、转移;在某些情况下,未结合的整合素可以消极地影响肿瘤细胞的生存,抑制肿瘤的生长和转移。由此可见,肿瘤的生长和侵袭可能与结合整
4、合素在肿瘤及肿瘤相关细胞中的串扰有密切关系2。除肿瘤细胞表面整合素的作用外,肿瘤宿主细胞表面的整合素也可以影响肿瘤的恶性程度。肿瘤微环境 由 多 种 宿 主 细 胞 组 成,包 括 血 管 内 皮 细 胞(endothelial cells,ECs)、血管周围细胞、成纤维细胞和炎症细胞,它们通过影响肿瘤血管、淋巴管生成、促进结缔组织增生等途径加速肿瘤进展3。不同的细胞表达不同整合素,不同的整合素优先与特定的细胞外基质蛋白结合进一步诱导生物学活动。研究最早、最深入的整合素v3 在人类肿瘤活检标本的血管上广泛表达,而在静止型非增殖ECs表面表达高度保守。作为 ECs 激活、增殖及迁移重要的信号枢纽
5、,v3通过与相关生长因子结合,在血管新生过程中起重要作用。有研究表明,在缺乏或直接阻断3 后的各种动物模型中,肿瘤血管生成减少的同时肿瘤组织明显退化4。2 VEGF-A、VEGFR-2 概述 血 管 内 皮 生 长 因 子(vascular endothelial growth factors,VEGFs),又 称 血 管 通 透 因 子(vascular permeability factors,VPFs),是肿瘤血管生成的重要诱导因子之一。VEGFs 由 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盘生长因子、VEGF-E 和VEGF-F 七种分泌性糖蛋白共同组成5。研究表明
6、 VEGFs参与调控多种生命活动,包括促进血管、淋巴管生成,促进软骨形成,预防早产儿视网膜病变等6。近期研究证实,VEGFs 对生殖活动的顺利进行有着不可替代的作用7。VEGF-A 是 VEGFs 中最先被发现及研究的成员,是主要的促血管生成因子。不仅对生理性血管生成发挥重要作用,也是调节肿瘤血管生成的主要因子之一。VEGF-A 在所有血管化组织中均有表达。肿瘤组织中的中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-180-ECs、巨噬细胞和成纤维细胞均可分泌 VEGF-A。除肿瘤组织外,其它细胞在缺氧应激条件下也可表达 VEGF-A,如血小板、树突状细胞、活化的 T 细胞等。VEGF-A 基因转录形成
7、的前体 mRNA 通过剪接可形成不同片段,分别为 VEGF-A121、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-A110、VEGF-A183、VEGF-A189 和 VEGF-A209等,其 中VEGF-A165 在数量和生物活性上占主导地位8。VEGFs 蛋白表达后主要与受体结合发挥血管生成作用。VEGF 受体分为三大类:酪氨酸激酶受体(VEGF Receptors,VEGFRs)、神 经 纤 毛 蛋 白 受 体(Neuropilins,NRPs)、硫酸肝素蛋白多糖(Heparan Sulfate Proteoglycans,HSPGs)。VEGFRs 包 括 VEGFR-1、VEG
8、FR-2 和 VEGFR-3,其中 VEGFR-1 和VEGFR-2 在血管 ECs 中选择性表达,而 VEGFR-3 主要在淋巴组织中表达9。VEGF 与 VEGFR-1 结合的强度是与VEGFR-2结合的强度的10倍,但VEGFR-1活性较弱,且被认为具有负向调控 VEGFR-2 的功能,因此 VEGFR-2是主要调节血管生成信号转导分子10,即在血管生成中 VEGF-A 信号传导主要通过与 VEGFR-2 结合实现。3 PTN 概述 多效生长因子(Pleiotrophin,PTN)最初被称为肝素结合生长因子-8(HBGF-8)和肝素结合生长相关分子(HB-GAM)。随着研究的深入,发现该
9、因子与其他几种肝素结合生长因子不具有同源性,同时拥有更多特殊生物活性,因此改名为多效生长因子(PTN)更准确地描述其功能特性。PTN 是由 136 个氨基酸组成的高度保守蛋白质11,在不同哺乳动物之间表达差异非常小,是目前已知的生长因子中保守程度最高的蛋白之一。关于 PTN 在人体内表达情况的研究显示,生理情况下 PTN 在胚胎和新生儿发育过程中高度表达,但在成年人中的表达仅限于特定的细胞群体,如卵巢、子宫、睾丸、大脑等组织,其中大脑中 PTN 的表达水平最高,这与 PTN 促进神经发育的作用是一致的。而在许多病理情况下,PTN 的表达往往会发生变化,包括缺血、糖尿病及阿尔茨海默症等,其中研究
10、最充分的病理表达条件是肿瘤,乳腺癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、胶质瘤、结肠癌、胰腺癌、小细胞肺癌等多种肿瘤组织中均检测到 PTN 高水平表达12。研究显示,癌前细胞内源性 PTN 基因的结构性激活可能足以将癌前表型转换为高度恶性表型,因此 PTN 可被视作一种原癌基因13。另有研究显示,PTN 的表达水平往往与肿瘤恶性程度相关,这一点使该因子有望成为新肿瘤标志物或抗癌药物研发靶点14。PTN 与一系列重要的细胞生物学行为有关,具有很强的促有丝分裂作用及血管生成活性,将转染 PTN 的NIH3T3(小鼠成纤维细胞)植入裸鼠体内,NIH3T3-PTN细胞异种移植后血管生成能力明显增强,认为 PTN
11、可以作为一种血管生长因子支持血管生成15。进一步研究显示16,PTN 通过激活 ECs 的增殖和迁移促进肿瘤血管生成。体外实验已证实,PTN 能够诱导 ECs 在几种不同基质中形成管状结构17;不仅如此,它还可以在类胚体和鸡胚绒毛尿囊膜等体内的模型系统中刺激 ECs增殖迁移诱导血管生成。即体内体外实验均表明 PTN可以通过调节 ECs 活动刺激肿瘤血管生成。4 v3、VEGF-A、VEGFR-2 及 PTN 对 ECs 活动的串扰 血管生成是一个多步骤的过程,包括从已有血管形成新血管。它涉及到在促血管生成因子的刺激下血管的延伸和分支,是现有血管生成新毛细血管的复杂过程,主要受多种生长因子和多种
12、信号通路的调控。肿瘤血管系统不仅可以为肿瘤组织提供氧气及营养物质,还是肿瘤侵袭生长、向远处转移过程中最重要的一个环节。因此肿瘤需要在不同的发展阶段生成新血管以支持其生长及转移。此外,良好的血液供应也是抗癌药物有效输送到肿瘤区域的必要保障18。肿瘤血管生成始于基底膜的溶解,随后ECs激活、增殖、迁移并附着到肿瘤间质,这是血管生成的关键步骤。多种 ECs 受体与促进血管生成的细胞外基质蛋白结合刺激 ECs 活动,v3 作为调控 ECs 功能的主要辅助蛋白,通过与 VEGF-A、PTN 及 VEGFR-2 信号串扰调节 ECs 增殖、迁移19。4.1 VEGF-A、VEGFR-2 及 v3 串扰 V
13、EGF-A 与受体 VEGFR-2 及v3 之间串扰调节肿瘤血管生成已被广泛研究。一方面,VEGF-A 与 ECs 表达的同源 VEGFR-2 结合诱导受体二聚化,并在胞内激活 VEGFR-2 自动磷酸化,与周围的氨基酸残基构成接头分子的结合部位,激活下游的 p38/MAPK、PI3K/AKT和 PLCy/MAPK 通路,启动 ECs 迁移和增殖信号20。另一方面 VEGF-A 可触发3 胞浆酪氨酸激酶(Tyr)773和 785 的磷酸化,进而激活 ECs 表面v3,被激活中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-181-的v3 可以反过来促进肿瘤细胞分泌 VEGF-A,提供一个正向调节肿瘤血管生
14、成的反馈环。v3 与VEGFR-2 被 VEGF-A 激活后形成复合体,进一步促进VEGFR-2 磷酸化,正向调节肿瘤血管生成21。即 VEGF-A激活ECs膜上表达的VEGFR-2与v3并形成复合体,通过复杂的信号串扰启动由 VEGF-A 调节的 ECs 活动,刺激肿瘤血管生成。4.2 PTN、VEGFR-2 及v3 串扰 早期研究显示,PTN 通过与受体蛋白酪氨酸磷酸酶/(RPTP/)结合调节多种生物活动22。近期研究表明,VEGFR-2 不仅可以通过经典途径与 VEGF-A结合进行信号转导,还可以作为PTN的受体与之结合。另有研究表明,辅助受体 v3 不仅可以调节 VEGF-A与 VEG
15、FR-2 的信号通路,也是 PTN 刺激 ECs 增殖、迁移的信号枢纽23。PTN 分子的核心区由两个折叠通过一个可变的结构区域相连组成,位于核心区两侧的氨基末端和羧基末端均含有丰富、成簇的 TSR 结构域24。Nan Zhang等人25将异位 PTN 基因引入 SW-13(人肾上腺皮质小细胞癌)细胞中,发现 SW-13 细胞植入动物中 PTN 的羧基末端 TSR 结构域在启动血管生成开关方面与全长PTN 效果相同,而在表达 PTN 的氨基末端 TSR 结构域的裸鼠中 SW-13 细胞植入物生长迅速但未能发展肿瘤血管生成。推测 PTN 的氨基末端 TSR 结构域主要作用是刺激肿瘤生长,但在体内
16、无法启动血管生成,而羧基末端 TSR 结构域是 PTN 发挥血管生成的作用的主要部位。PTN可与VEGFR-2及v3两种受体结合调节ECs活动,但受体不同,结合位点不同,产生的生物活性亦不相同。Margarita 等人22,26 研究表明,PTN 通过氨基末端 TSR 结构域与 ECs 表面的 VEGFR-2 结合,但结合后的 PTN 却抑制 VEGFR-2 Tyr 1175 磷酸化,无法进一步刺激下游通路启动 ECs 增殖、迁移;而羧基末端 TSR 结构域可与 3 结合,通过与 VEGF-A 相似的途径刺激 3 Tyr 773 磷酸化,激活3 调节ECs 活动。尽管 PTN 降低了 VEGF
17、R-2 Tyr 1175 的磷酸化,但在使用高选择性的 VEGFR-2 抑制剂或下调VEGFR-2 表达的情况下,仍可观察到 PTN 通过受体3 诱导的 ECs 增殖迁移。可能是因为 PTN 的氨基末端TSR 结构域与 VEGFR-2 结合刺激肿瘤细胞生长,而羧基末端 TSR 结构域与3 结合刺激 ECs 增殖迁移27。虽然 PTN 可与 VEGFR-2 结合形成复合体,但通过与3的相互作用刺激ECs增殖迁移可能是PTN发挥血管生成作用的主要原因,抗3 抗体可阻断 PTN诱导的 ECs 迁移也证明这一推断28。4.3 PTN 与 VEGF-A 分泌调节 PTN 和 VEGF-A 在 ECs 增
18、殖迁移过程中具有相似的信号通路,分子动力学和竞争学相关研究也显示两种生长因子在 VEGFR-2 上的结合域非常接近。对二者的分泌及受体结合情况进行研究显示:VEGF-A可减少ECs内源性 PTN 的表达和分泌,呈浓度依赖关系26。这可能是 ECs 内源性 PTN 表达减少从而增强 VEGF-A 血管生成作用的原因之一。Evangelia 等29研究者证实,VEGF-A165 只在表达 3 的 CHO(仓鼠卵巢细胞)中减少 PTN 的分泌,在不表达或缺失3 的 CHO细胞中,VEGF-A165 增加 PTN 的分泌,提示缺乏功能性3 的情况下,VEGF-A165 对调节 PTN 分泌可能有不同的
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