HIF-1α与慢性肾脏病患者认知功能障碍的相关性研究.pdf
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1、综述 H I F-1 与慢性肾脏病患者认知功能障碍的相关性研究*刘明林1,2,封霞1,郑杨3,陈奕心1,王少清1(1.成都医学院第二附属医院/核工业四一六医院肾脏病科,成都 6 1 0 0 5 1;2.四川省德阳市人民医院肾内科,四川 德阳 6 1 8 0 0 0;3.川北医学院附属成都新华医院肾内科,成都6 1 0 0 5 5)摘要:本文通过对慢性肾脏病患者并发认知功能障碍的流行病学、发病机制,缺氧诱导因子1(H I F-1)的结构、调控、功能,以及H I F-1 与慢性肾脏病患者发生认知功能障碍的相关机制等研究文献进行分析、总结、综述,提出如何扬长避短为慢性肾脏病认知功能障碍患者提供适宜的
2、干预措施是未来的研究方向。关键词:慢性肾脏病;认知功能障碍;缺氧诱导因子1D O I:1 0.1 1 9 8 6/j.i s s n.1 6 7 3-8 7 3 X.2 0 2 4.0 1.2 4 中图分类号:R 6 9 2.5 文献标志码:AC o r r e l a t i o n b e t w e e n H I F-1 a n d c o g n i t i v e i m p a i r m e n t i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c k i d n e y d i s e a s eL i u M i n g l i n1,2,
3、F e n g X i a1,Z h e n g Y a n g3,C h e n Y i x i n1,W a n g S h a o q i n g1(1.D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y,S e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f C h e n g d u M e d i c a l C o l l e g e/N u c l e a r I n d u s t r y 4 1 6 H o s p i t a l,C h e n g d u 6 1 0 0 5 1,C h
4、i n a;2.D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y,D e y a n g P e o p l e s H o s p i t a l,D e y a n g S i c h u a n 6 1 8 0 0 0,C h i n a;3.D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y,C h e n g d u X i n h u a H o s p i t a l A f f i l i a t e d t o N o r t h S i c h u a n M e d i c a l C o l l
5、e g e,C h e n g d u 6 1 0 0 5 5,C h i n a)A b s t r a c t:T h i s s t u d y a n a l y z e s,s u mm a r i z e s,a n d r e v i e w s t h e e p i d e m i o l o g y a n d p a t h o g e n e s i s i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e c o m p l i c a t e d b y c o g n i t i v
6、 e i m p a i r m e n t,a s w e l l a s t h e s t r u c t u r e,r e g u l a t i o n,a n d f u n c t i o n o f h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r 1(H I F-1),a n d t h e m e c h a n i s m s u n d e r l y i n g t h e c o r r e l a t i o n b e t w e e n H I F-1 a n d c o g n i t i v e i m p a i
7、r m e n t i n t h e s e p a t i e n t s.I t p r o-p o s e s f u t u r e r e s e a r c h d i r e c t i o n s o n h o w t o p r o v i d e a p p r o p r i a t e i n t e r v e n t i o n m e a s u r e s f o r p a t i e n t s w i t h c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e c o m p l i c a t e d b y c o g
8、n i t i v e i m p a i r m e n t,t a k i n g a d v a n t a g e o f s t r e n g t h s a n d a v o i d i n g w e a k n e s s e s.K e y w o r d s:C h r o n i c k i d n e y d i s e a s e;C o g n i t i v e i m p a i r m e n t;H y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r 1 慢性肾脏病(C K D)是一种肾小球滤过率(e G-F R)逐渐降低
9、或尿白蛋白排泄增加的肾脏疾病。据估计,全球慢性肾脏病的患病率为9.1%,约7亿例1,死亡率为4 2%2-3。认知功能障碍(C I)是大脑1个或多个关键功能的缺陷,包括记忆、执行功能、注意力和语言流畅性等方面4。C I根据严重程度,及其影响到患者日常生活能力及独立性的情况,被分为轻度认知功能障碍和痴呆,在痴呆中最常见的是阿尔茨海默病(A D)。C K D 与C I关系密切,认知情况随着肾功能下降而恶化5。C I可能会导致C K D患者死亡率及心血管事件增加、用药依从性降低、终末期肾脏疾病治疗终止等,这些不良结局给个人、家庭及社会带来沉重的经济负担。本文主要从C K D并发C I的流行病学、可能的
10、发病机制,缺氧诱导因子1(H I F-1)的结构、调控、功能,H I F-1 与C K D并发C I相关机制等方面进行综述。1 C K D并发C I的流行病学C K D患者并发C I风险明显高于普通人群,既往研究6-7发现,由于评估C K D患者的认知功能方法及C K D的分期不同,C K D患者的认知损害高达1 0%4 0%。e G F R每下降1 0 m L/(m i n1.7 3 m2),患C I的风险就会增加1 1%8,而6 5岁以上人群患C I的风险增加1 7%,e G F R 5 0 m L/(m i n1.7 3 m2)的人群有更明显的C I风险。在透析患者中C I患病率更高,血
11、液透析患者C I的发生率3 0%7 0%9:在M u r r a y等1 0的研究中,通过对3 7 4名透析患者进行认知评估,发现只有1 3%的人认知功能正常,5 0%的人有轻度到中度的损害,3 7%的人有严重的损害;S a r n a k等1 1研究证实与普通人群相比,血液透析患者C I患病率明显增高。维持性腹膜透析患者中C I患病率为2 8%6 6%1 2,其中痴呆患病率4%3 3%1 3。541保健医学研究与实践2 0 2 4年1月第2 1卷第1期 H e a l t h M e d R e s&P r a c J a n.2 0 2 4 V o l.2 1 N o.1*基金 项 目:四
12、 川 省 科 技 计 划 项 目(2 0 2 0 Y F S 0 3 1 9);中 关 村 肾 病 血 液 净 化 创 新 联 盟C K D青 年 研 究 基 金 项 目(N B P I A 2 0 Q C 0 2 0 2);四川应用心理学研究中心项目(C S X L-2 3 3 2 5);四川省成都市卫生健康委员会项目(2 0 2 1 0 5 6)。第一作者:刘明林,E-m a i l:w j 2 9 4 1 4 1 3 1 91 2 6.c o m。通信作者:王少清,E-m a i l:w o w o s a s a 2 0 0 31 6 3.c o m。2 C K D并发C I可能的发病
13、机制C K D患者并发C I的确切发病机制并不十分清楚,大概分为传统危险因素、肾脏相关因素、透析相关因素。传统危险因素包括年龄、吸烟、非白种人、社会经济地位低、教育水平低、糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病等;肾脏相关危险因素包括蛋白尿1 4、贫血、慢性炎症、氧化应激1 5、血管钙化、低钠血症、高凝状态、高同型半胱氨酸血症、矿物质骨代谢异常、尿毒症毒素1 6;透析相关危险因素包括透析低血压、透析失衡以及血栓事件。上述因素相互作用引起神经退行性病变、脑微血管病以及神经元直接损伤、脑低灌注进而导致C I。在C I病理与C K D可能的机制关联方面,C I典型病理特征是细胞外老年斑形成-淀粉样蛋白
14、(A)沉积和细胞内神经纤维缠结(t a u蛋白过度磷酸化)。氧化应激与A二者互为因果1 7,由于A在体内和体外诱导氧化应激,所以氧化应激程度和A的产生是成比例的,氧化应激通过蛋白裂解淀粉样前体蛋白(A P P)增加A的产生1 8;M e t a分析显示,高水平A4 0和A4 2均可预测A D发生1 9。在前瞻性队列研究中发现,血浆A水平在预测C K D患者认知功能减退方面有一定的价值2 0。3 H I F-1的结构、功能、调控H I F-1是由碱基螺旋-环-螺旋D NA结合蛋白构成的异二聚体,是一种关键的转录因子,可介导细胞对缺氧的反应,并维持细胞在缺氧条件下存活2 1,它由氧依赖的H I F
15、-1 亚基和稳定表达的H I F-1亚基组成2 2。在功 能表达方面,H I F-1 主要负责机体对缺氧的代谢变化,在所有器官中普遍表达。由于H I F-1能稳定表达,所以H I F-1的活性由H I F-1 调控。脯氨酰羟化酶(P HD)和天冬酰胺羟化酶参与了H I F-1 转录活性调节。在常氧条件下,P H D 以-酮戊二酸、铁、抗坏血酸和最重要的分子氧作为共底物,在氧依赖性降解结构域(O D D D)内 的2个 特 定 脯 氨 酸 残 基(P r o 4 0 2和P r o 5 6 4)处羟基化 H I F-1 亚基2 3,H I F-1 亚基随后被E 3泛素连接酶复合体泛素化从而降解;
16、A D的8 0 3位天冬氨酸残基被天冬酰胺羟基化,抑制其反式激活能力,并阻止H I F-1 与C B P/p 3 0 0(转录共激活物)结合。在低氧条件下,H I F-1 蛋白中的天冬酰胺和脯氨酸不能被羟化,导致H I F-1 在细胞质中积累而不是泛素化,稳定的H I F-1 移位到细胞核后与H I F-1亚基形成异源二聚体,并与H I F-1靶基因启动子上的缺氧反应元件结合。这刺激和增强了H I F-1靶基因的转录,从而发挥相应作用2 4:包括通过糖酵解产生A T P、血管生成、红细胞生成、神经修复、细胞代谢、抗炎、抗氧化2 5-2 6;与此同时,H I F-1 还参与细胞死亡、适应性反应和
17、细胞再生等,增加机体对缺血应激的适应性,因此显示出神经保护作用2 7-2 8。4 H I F-1 与慢性炎症C K D患者存在慢性炎症的病理生理机制尚不完全清楚,这类患者的不良预后与慢性炎症息息相关。C K D患者存在慢性炎症可能由多因素诱导所致:肾功能下降、代谢性酸中毒、循环前负荷增加可导致促炎因子增加。免疫功能障碍,免疫细胞的衰老及凋亡。尿毒症毒素在体内集聚,继发肠道调节失调。透析患者接触外源性物质,如透析膜,其刺激机体产生炎症因子,从而激活补体。氧化应激。多项研究表明,H I F-1 在炎症中发挥着重要作用。A s h o k等2 9认为,通过提高H I F-1 水平可以减轻神经元炎症,
18、最终保护神经元,防止其死亡。既往研究3 0也证实,H I F-1 通过抑制I L-6/I L-6 R和T N F-/T N F R 1通路下调了海马区炎症细胞因子的受体,减轻了脑缺血期间过度神经炎症的毒性。Y e h等3 1研究发现,H I F-1 在炎症性神经损伤期间通过减少N R 1的表达以介导神经元的生存途径。5 H I F-1 与氧化应激氧化应激是指体内活性氧(R O S)和活性氮(R N S)类物质的严重过剩以及抗氧化剂缺乏的一种应激状态3 2。过量的R O S可破坏核酸和蛋白质,从而改变细胞结构和功能。C K D的氧化应激是由于肾小球中抗氧化系统受损,包括过氧化氢酶(C AT)、谷
19、胱甘肽过氧化物酶(G P X)和自由基清除剂超氧化物歧化酶(S O D),以及肾细胞线粒体和NA P DH氧化酶产生R O S增加所致3 3。C K D患者,特别是接受透析治疗的终末期肾病患者,氧化应 激 水 平 显 著 高 于 健 康 志 愿 者3 4。大 量 研究3 5-3 7表明,氧化应激在C I、A D的发生发展中起着重要作用。氧化应激可导致严重的损伤,如脂质过氧化、硝化、反应性羰基和核酸氧化,这在A D中会导致神经元丢失。R O S水平的升高会刺激神经炎症反应和细胞因子的产生,R O S和神经炎症的共同作用诱导A的产生,从而参与A D的发病机制。氧化还原蛋白质组学研究3 8表明,与年
20、龄和性别匹配的对照组相比,轻度认知功能障碍(MC I)受试者海马区的蛋白质氧化显著增加,而这种氧化是氧化应激所致。通过抑制H I F-1 降解而稳定H I F-1,具有神经保护、抗氧化作用3 9。H I F-1可以促进 糖酵解和葡萄 糖代谢,从 而有助于产 生NA DH/NA D P H的还原等价物,从而对抗氧化应641保健医学研究与实践2 0 2 4年1月第2 1卷第1期 H e a l t h M e d R e s&P r a c J a n.2 0 2 4 V o l.2 1 N o.1激4 0。研究4 1表明,H I F-1 可减少氧化应激引起的神经细胞死亡,并减弱A诱导的海马神经元
21、凋亡。研究4 2发现,在脑室内注射链脲佐菌素诱导的A D模型中,鼻内给药铁螯合剂通过上调H I F-1 能改善认知并防止氧化损伤。6 H I F-1 与贫血在C K D患者中,由于促红细胞生成素产生不足、造血原料缺乏,所以C K D患者常常合并贫血。贫血与C I的关系总结如下:促红细胞生成素缺乏。既往研究4 3表明,促红细胞生成素、促红细胞生成素受体存在于大脑,在神经系统中发挥着积极作用,同时也是从细胞凋亡、氧化应激、谷氨酸兴奋性毒性和炎症中拯救神经元所必需的。脑缺氧。慢性脑缺氧可以通过加速A沉积从而影响认知;缺氧还会导致脑组织新陈代谢紊乱。炎症反应。炎症反应可使脑内神经元损伤、凋亡及坏死。脑
22、灌注不足、脑白质高信号。H I F-1 可以通过提高促红细胞生成素水平改善认知。A d a m c i o等4 4发现,H I F-P H I治疗引起的H I F-1依赖性的V E G F mR NA表达增加和促红细胞生成素水平升高后,小鼠的海马记忆得到了增强。7 H I F-1 与C I越来越多的证据表明,H I F-1 在神经退行性病变,尤其是A D患者中,既有神经保护性作用,又有神经毒性作用,至于孰优孰劣,这取决于缺氧的严重程度和环境条件的相应变化。在神经保护性作用方面:临床前研究常用上调H I F-1 的药物,包括铁螯合剂M 3 0、去铁胺、乳铁蛋白、氯化钴等。铁螯合剂M 3 0已被证
23、实能够减少A聚集和磷酸化的t a u蛋白(P-t a u),显示神经保护作用并改善小鼠的空间记忆4 5。A v r a m o v i c h-T i r o s h等4 6发现,M 3 0能促进H I F-1 和H I F-1 相关基因如p 2 1和V E G F的m R-N A和蛋白水平表达。M 3 0能激活A P P/P S 1小鼠额叶皮层中的H I F-1 途径,这有助于抑制A聚集所致的老年斑形成和P-t a u所致的神经纤维缠结的形成4 7。同样,另一种铁螯合剂是去铁胺(D F O),在G u o等4 8的研究中,对A P P/P S 1转基因A D小鼠进行鼻腔给药D F O后,可将
24、A P P的加工转移到非淀粉样蛋白生成途径,从而减轻A的负担同时改善记忆障碍;另外一项研究也发现,D F O可以减少皮层和海马中的可溶性A4 0和A4 2,减少学习和记忆的丧失,并通过C D K 5和G S K 3途径抑制铁诱导的P-t a u4 8。G u o等4 9另一研究发现,D F O可以通过 激 活p 3 8/MA P K信 号 通 路 上 调H I F-1 和H I F-1 适应性基因的表达,从而抑制A P P/P S 1小鼠的A聚集,减弱突触损失。在A D患者中进行的二期临床试验研究中,每天2次D F O肌肉注射,结果表明,这种H I F-1 的药理激活剂在2 4个月内减缓了A
25、D患者痴呆的临床进展5 0。抗A D药物氯化钴也被证明可以增加H I F-1 的激活,防止氧化应激引起神经元死亡5 1。此外,氯化钴或铁螯合剂都显示出对线粒体功能障碍的细胞有保护作用5 2。乳铁蛋白和辛伐他汀通过增加H I F-1 的表达来抑制A D风险5 3-5 4。基因治疗上,考虑到A D与H I F-1 水平的降低有关,恢复这种转录因子水平的1个有吸引力的方法是:表达人H I F-1 基因的重组腺相关病毒 载 体(r A A V-H I F-1)可 以 抑 制 淀 粉 样 多 肽A2 5-3 5诱导的海马神经元凋亡,此外,脑内直接注射r A A V-H I F-1 可诱导强劲而持久的H
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