自身免疫性肝炎与肠道微生态的相互作用机制探究.pdf
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1、中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 收稿日期:2024 年 01 月 01 日 作者简介:高君(1987),女,回族,贵州贵阳人,硕士学历,黔南民族医学高等专科学校,讲师,研究方向为酒精性肝病、自身免疫性肝病、病毒性肝炎等。-191-自身免疫性肝炎与肠道微生态的相互作用机制探究 高 君 申丽娟 黔南民族医学高等专科学校,贵州 都匀 558000 摘要:摘要:自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis,简称 AIH)是一种以肝脏炎症为主要特征的免疫性慢性肝病,在世界范围内观察到 AIH 患病率呈上升趋势,其发病机制尚不完全清楚。AIH 的特征和诊断基于血清生物化学和肝脏组织学:升
2、高的转氨酶和血清免疫球蛋白 G(IgG),血清抗核抗体或抗平滑肌抗体的存在,以及界面淋巴-浆细胞性肝炎。肠道微生态是人体肠道内存在的各种微生物群落,包括细菌、真菌、病毒等。肠道微生态在维持肠道健康、调节免疫系统功能等方面起着重要作用。近年来,研究发现肠道微生态与自身免疫性肝炎之间存在相互作用机制。本文将详细介绍自身免疫性肝炎与肠道微生态的相互作用机制。关键词:关键词:自身免疫性;肝炎;肠道微生态 中图分类号:中图分类号:R57 1 自身免疫性肝炎是一种慢性进行性的免疫介导的肝脏疾病 主要特征是自身抗体的存在,血清转氨酶和免疫球蛋白 G 水平升高,以及肝组织学界面性肝炎1,2。AIH影响全球所有
3、年龄人群的健康状况,具有女性倾向3。在 亚 太 地 区,AIH的 发 病 率 估 计 为 每 年4/100,000-24.5/100,000,在中国也逐年增加4。AIH会导致一些有害的后果,包括肝硬化和肝功能衰竭5。迄今为止,AIH 的发病机制尚未完全阐明。遗传易感性、环境因素和免疫耐受分解被认为是 AIH 发生和发展的重要因素。值得注意的是,一些研究报道肠道微生物菌群失调与 AIH 密切相关。研究发现,自身免疫性肝炎患者的肠道微生态与健康人存在差异,表现为肠道菌群的丰度和多样性的改变6。肠道微生物群居于人类肠道,主要由超过 100 万亿细菌组成,其基因组含有比人类多 150 倍的基因7。肠道
4、微生物群能够与宿主和谐共存,并对其病理和生理过程产生显着影响,例如协助消化和吸收营养物质,防止病原体的定植,并维持稳定的免疫系统8。大量的研究表明,肠道微生物群失调在免疫介导的疾病中起重要作用,包括 AIH9。人们普遍认为,肠屏障破坏,肠道微生物群易位以及免疫稳态破坏有助于 AIH 的发生和进展10。目前,AIH 的治疗方法是糖皮质激素或硫唑嘌呤联合治疗。然而,糖皮质激素和硫唑嘌呤有许多负面影响,例如中枢性肥胖、骨质疏松、骨髓抑制和肝功能损害11。不能耐受标准治疗或不能达到缓解的患者的治疗需求仍未得到满足。AIH 动物模型和 AIH 患者相关的许多研究强调了“肠肝轴”在 AIH 发病机制中的重
5、要性12,这为新的诊断和治疗方法提供了希望。因此,深入探讨肠道微生物对AIH的具体影响及其相关机制,进一步探讨益生菌、粪便微生物移植(FMT)等几种潜在疗法的有效性和安全性,以及一些靶向肠道微生物相关信号通路的药物,具有重要的意义。2 肠道微生态与自身免疫性肝炎之间的相互作用主要通过几个方面实现 2.1 肠道屏障功能“肠-肝轴”理论最初由 Marshall 提出,指肠道和肝脏的密切解剖学、功能和双向相互作用,主要通过门静脉循环13。肠-肝轴被确定为自体免疫性疾病等多种肝脏疾病发生和发展的关键因素14。肠道黏膜是肠道与外界环境之间的重要屏障,它能够阻止有害物质的进入体内。肠道微生物通过调节肠道黏
6、膜屏障的完整性和功能,影响免疫系统的应答。研究发现,自身免疫性肝炎患者的肠道黏膜屏障功能受损,导致肠道内有害物质的渗透增加,进而激活免疫系统,引发肝脏炎症15。在健康条件下,肠上皮构成了一个天然屏障,通过紧密连接,抗菌分子和粘液层对肠道微生物群及其代谢物提供足够的保护16。肝脏被广泛认为是暴露于肠道有害物质(包括细菌和细中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-192-菌代谢物)的第一个器官17,但只有少量可以转移到肝脏,在那里它们被免疫系统解毒或减少在健康状态下。微生物菌群失调导致肠道屏障的破坏,进一步导致肠道微生物群从肠道移位到肝脏。过量的肠道微生物毒素可能通过异常激活先天免疫系统并触发与肝脏
7、炎症反应相关的信号传导途径而破坏肝脏的稳态18。由于肠屏障受损和免疫稳态破坏,可被视为抗原连续来源的肠道微生物群在 AIH 中启动,维持和延续自身免疫应答19。2.2 免疫调节 肠道微生物通过与宿主免疫系统相互作用,调节免疫系统的功能。研究发现,自身免疫性肝炎患者的肠道微生物群落中存在免疫调节功能异常的菌种,如Bacteroides fragilis 等。这些菌种能够通过产生免疫调节因子,如短链脂肪酸、抗炎细胞因子等,调节宿主免疫系统的应答。而在自身免疫性肝炎患者中,这些菌种的数量和功能可能发生改变,导致免疫系统的失调20。作为一种慢性免疫介导的炎性肝病,揭示免疫反应在AIH中的关键作用具有重
8、要意义。一些研究表明,Tregs 和 Th17 细胞之间的失调,NKT 细胞的激活以及由改变的肠道微生物群诱导的TFR/TFH细胞的不平衡,可能参与了 AIH 的发生和发展21。AIH 患者肠道微生物群的改变通过影响肠内容物的代谢来降低 Tregs 的比例并提高 Th17 细胞的比例22。Th17 细胞促进促炎细胞因子分泌,包括 TNF-,IL-22等,这加重了肝脏的免疫攻击和炎症损伤23。相反,Tregs释放TGF-和IL10以抑制免疫效应细胞的活化,或通过与树突状细胞(DC)相互作用来抑制其功能,从而调节免疫稳态。由 AIH 中改变的肠道微生物群诱导的 Th17 细胞增加和 Tregs减少
9、破坏了免疫稳态并加剧了炎症损伤,推测有助于疾病的进展。此外,Treg/Th17细胞比率与疾病严重程度密切相关的证据进一步支持了不平衡的 Treg/Th17 细胞与 AIH 进展之间的联系24。在与 AIH 患者相似的暴发性肝炎中,肠道病原体可通过两种途径激活肝脏中的 NKT 细胞。一个途径可能是肠道病原体启动肠道树突状细胞的活化。肠道 DC随后通过 Peyer 斑块(PP)迁移到肝脏,促进肝脏 NKT细胞的活化。另一个途径可能是大量易位的肠道抗原首先移动到肝脏,激活肝脏 DC,随后激活 NKT 细胞。NKT 细胞的激活进一步激活枯否细胞并募集巨噬细胞分泌许多炎性细胞因子,其通过活化的 HSC
10、启动包括肝细胞再生以及纤维化在内的修复反应25。它们共同导致 AIH 肝脏炎症损伤和纤维化进展的加重。AIH 疾病模型中 LPS 的升高通过激活 TLR4/MyD88信号通路抑制 TFR 细胞并激活 TFH 细胞26。过度激活的 TFH 细胞与高丙种球蛋白血症密切相关,这加速了AIH 的免疫病理过程。TFR 细胞在识别共同受体 CLTA4时间接抑制 TFH 细胞的活化,从而减少自身抗体的产生。因此,TFR/TFH 细胞的不平衡导致免疫稳态的破坏和过量的自身抗体分泌,因此参与了 AIH 的免疫病理过程。此外,在最近的一项研究中,在给予广谱抗生素后,EAH模型小鼠中TFH和TFR细胞之间的失调增加
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