合并微血管侵犯的HCC患者术后辅助治疗:现状与前景.pdf
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1、综述合并微血管侵犯的H C C患者术后辅助治疗:现状与前景*黄俊杰1,黄平2,廖锐2,孙锐睿1,曹洪祥1(1.重庆医科大学第一临床学院,重庆 4 0 0 0 1 6;2.重庆医科大学附属第一医院肝胆外科,重庆 4 0 0 0 1 6)摘要:原发性肝细胞肝癌是世界上常见的恶性肿瘤,手术切除是其首选的治疗方式,但微血管侵犯(MV I)作为其独立的危险因素影响着手术后患者的生存情况。本文介绍了术后MV I阳性对患者预后的影响,同时介绍了目前常用于预防术后复发,改善肝切除患者生存情况的一系列辅助治疗方法,包括放射疗法、肝动脉化疗栓塞术(T A C E)、肝动脉灌注化疗(HA-I C)、靶向疗法、免疫疗
2、法、抗病毒及营养支持疗法,评述了各类疗法对MV I阳性患者的治疗效果。作者认为,大多数治疗均展现了相应的应用前景,但疗效和适用人群有待进一步探索,而联合治疗可能是未来术后辅助治疗前进的方向。关键词:原发性肝癌;微血管侵犯;肿瘤复发;术后辅助治疗D O I:1 0.1 1 9 8 6/j.i s s n.1 6 7 3-8 7 3 X.2 0 2 4.0 1.2 5 中图分类号:R 7 3 5.7 文献标志码:AP o s t o p e r a t i v e a d j u v a n t t h e r a p y f o r H C C p a t i e n t s w i t h m
3、 i c r o v a s c u l a r i n v a s i o n:c u r r e n t s t a t u s a n d p r o s p e c t sH u a n g J u n j i e1,H u a n g P i n g2,L i a o R u i2,S u n R u i r u i1,C a o H o n g x i a n g1(1.T h e F i r s t C l i n i c a l C o l l e g e o f C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,C h o
4、 n g q i n g 4 0 0 0 1 6,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f H e p a t o b i l i a r y S u r g e r y,T h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,C h o n g q i n g 4 0 0 0 1 6,C h i n a)A b s t r a c t:P r i m a r y h e p a t o c e l l u
5、 l a r c a r c i n o m a i s a c o mm o n m a l i g n a n t t u m o r w o r l d w i d e,a n d s u r g i c a l r e s e c t i o n r e m a i n s t h e f i r s t c h o i c e o f t r e a t m e n t.H o w e v e r,m i c r o v a s c u l a r i n v a s i o n(MV I)a s a n i n d e p e n d e n t r i s k f a c t o
6、 r a f f e c t s t h e s u r v i v a l o f p a-t i e n t s a f t e r s u r g e r y.T h i s a r t i c l e i n t r o d u c e s t h e e f f e c t o f p o s t o p e r a t i v e MV I p o s i t i v e o n p r o g n o s e s a n d r e v i e w s s e v e r a l a d j u-v a n t t h e r a p y m e t h o d s c o mm
7、 o n l y u s e d t o p r e v e n t p o s t o p e r a t i v e r e c u r r e n c e a n d i m p r o v e t h e s u r v i v a l o f p a t i e n t s u n d e r g o i n g h e p a t e c t o m y,i n c l u d i n g r a d i o t h e r a p y,t r a n s c a t h e t e r a r t e r i a l c h e m o e m b o l i z a t i o
8、 n(TA C E),h e p a t i c a r t e r i a l i n f u s i o n c h e m o-t h e r a p y(HA I C),t a r g e t e d t h e r a p y,i mm u n o t h e r a p y,a n t i v i r a l,a n d n u t r i t i o n a l s u p p o r t t h e r a p y.T h e t h e r a p e u t i c e f f e c t s o f v a r i o u s t h e r a p i e s o n
9、MV I p o s i t i v e p a t i e n t s w e r e r e v i e w e d.H e r e,w e c o n c l u d e d t h a t m o s t t r e a t m e n t s h a v e s h o w n p r o m i s e,b u t e f f i c a c y a n d t a r g e t p o p u l a t i o n s n e e d t o b e f u r t h e r e x p l o r e d,c o m b i n e d t h e r a p y m a
10、 y b e t h e d i r e c t i o n o f p o s t o p e r a t i v e a d j u-v a n t t h e r a p y i n t h e f u t u r e.K e y w o r d s:P r i m a r y l i v e r c a n c e r;M i c r o v a s c u l a r i n v a s i o n;T u m o r r e c u r r e n c e;P o s t o p e r a t i v e a d j u v a n t t h e r a p y 原发性肝癌,主
11、要指肝细胞肝癌(HC C),是世界上第七大常见的恶性肿瘤1。根治性手术目前仍然是肝癌首选的治疗方式,但HC C术后5年复发率高达7 0%2。靶向治疗、免疫治疗以及介入治疗、放射治疗作为具有高复发风险的HC C患者的术前新辅助治疗或术后辅助治疗的方案,得到了广泛的应用。肝癌术后复发是指行根治性手术治疗后再次发现肝癌病灶,根据复发位置可以分为肝内复发和肝外复发;根据复发的时间可以分为早期复发和晚期复发。现一般将术后2年内的复发称为早期复发,通常是因术后肝内微小的残余病灶继续生长或通过肝内血运播散而形成3-5;术后2年之后的复发称为晚期复发,这则与正常肝细胞再次恶变有关,与之前已经切除的肿瘤病变大多
12、无关联6。肝癌术后的早期复发与术中情况及肿瘤特征息息相关,包括切缘情况、切除方式、肿瘤大小、结节数量等,而近年来微血管侵犯(MV I)被认为是肝癌术后早期复发重要的独立危险因素4-5,7。MV I可定义为在显微镜下可见的排列在血管间隙内的肿瘤7。现许多研究认为MV I是复发相关的独立危险因素,并显著影响患者根治性切除或移植后的无复发生存期(R F S)和总生存期(O S)。B a r r e t o等8的研究表明,微血管浸润和肝硬化是影响HC C患者生存率的最重要因素。R o d r g u e z-P e r l v a r e z等9的一项M e t a分析研究了MV I对HC C患者预后
13、的影响,发现MV I阳性患者在肝切除术和肝移植后3年及5年的R F S和O S显著缩051保健医学研究与实践2 0 2 4年1月第2 1卷第1期 H e a l t h M e d R e s&P r a c J a n.2 0 2 4 V o l.2 1 N o.1*基金项目:重庆市自然科学基金(C S T B 2 0 2 2 N S C Q-M S X 0 1 1 2)。第一作者:黄俊杰,E-m a i l:5 0 2 7 0 9 5 2 1q q.c o m。通信作者:黄平,E-m a i l:h u a n g p c h i n a s i n a.c o m。短。另一项回顾性研究1
14、 0则发现,即使是在复发风险低,预后佳的小肝癌人群中,MV I依然对患者的预后有显著的影响。R o a y a i e等7通过评估3 8 4例患者手术切除的病灶标本,确定了与MV I阳性患者预后相关的3个危险因素:是否侵入具有肌壁的血管;是否侵入距离原发病灶1 c m外的血管;是否侵入5条或更多血管。基于此可创建一个评分系统,对MV I阳性病变进行风险分层。现多将MV I阳性病变分为M 0,M 1,M 2。M 0:未发现MV I;M 1(低危组):5个MV I,且发生于近癌旁肝组织区域(1 c m);M 2(高危组):5个MV I,或MV I发生于远离癌旁肝组织区域(1 c m)1 1。M 1
15、代表少数由原发病灶手术边缘的小细胞簇组成的恶性栓塞,而M 2则可能包括多个散在的远离原发病灶的病变。在后一种情况下,患者出现早期复发和预后不良的可能性更高。关于术后MV I阳性人群的诊疗已有许多相关研究。有研究表明,扩大切缘可以显著降低MV I阳性患者术后的复发率,延长患者的R F S及O S;同时也有研究表明,行解剖切除的MV I阳性患者术后有生存获益1 2-1 3。但在临床实践中,许多肝肿瘤较大或靠近重要血管的患者可能无法行宽切缘或解剖性切除术。因此,选择适当的术后辅助治疗方案仍是治疗MV I阳性患者至关重要的一环。1 术后的辅助治疗术后辅助治疗能否改善肝癌患者的预后存在较多争议。对不存在
16、高危复发因素的肝癌患者采取不恰当的辅助治疗,并不能改善患者预后,甚至可能导致肝脏功能恶化,引发肿瘤转移,影响长期预后。因此,术后辅助治疗选用的方案及治疗时机目前仍需谨慎。1.1 肝动脉化疗栓塞术(T A C E)T A C E是应用较为广泛的一种肝癌局部辅助化疗方式。多通过S e l d i n g e r法经右股动脉将导管置于肿瘤供血动脉,并缓慢注射栓塞剂(多为碘油)及抗肿瘤药物。T A C E已被我国指南推荐为HC C术后辅助治疗的方式之一1 1。通过T A C E,栓塞剂可以选择性地积累在细小的残留病灶中,从而阻断营养血管;并且栓塞剂还可作为抗癌药物的载体,可 使 化 疗 得 以 持 续
17、,杀 死HC C细 胞。因 此T A C E可能是MV I阳性患者术后的一种有效辅助治疗方式。Y e等1 4纳入5 1 9例患者进行回顾性研究,该研究将5 1 9例患者分为MV I阳性-T A C E组、MV I阳性-单纯手术 组、MV I阴性-T A C E组、MV I阴性-单纯手术组,并在组间进行比较。研究发现术后T A C E治疗的MV I阳性患者复发率明显低于单纯切除的患者(3 9.5%v s.5 8.6%,P=0.0 0 4);在MV I阴性的患者中却没有观察到复发率及生存相关指标的差异。这提示T A C E治疗对MV I阳性的患者有益,MV I阳性则可能是术后辅助T A-C E治疗
18、的一个指示标志。W a n g等1 52 0 1 9发表的一篇使用倾向性评分匹配的回顾性研究中,研究人员选取5 7对基线匹配的MV I阳性患者作为研究对象,并分为术后多结节性肝癌患者术后辅助T A C E(P A-T A C E)组及单纯手术治疗组,研究结果发现P A-T A C E组患者1年、3年 及5年 的 无 病 生 存 率(D F S)分 别 为6 6%、4 2%和3 8%,显 著 高 于 单 纯 手 术 治 疗 组(5 0%、2 6%和1 0%,P5 c m的亚组中,单纯手术组患者的D F S却显著低于T A C E组(P=0.0 0 8),在多结节的亚组中也观察到类似情况。最终考虑
19、T A C E可能更有利于肿瘤直径5 c m、多结节的MV I阳性患者。值得一提的是,该研究纳入的人群以早期(巴塞罗那分期A/B:1 3 0/7 0)、单结节(单结节/多结节:1 5 2/4 8)人群为主,但大部分患者的肿瘤直径5 c m,因此若以更加早期的患者为研究对象进行研究可能会得出不一样结论。故对于T A C E对MV I阳性患者的疗效,仍需要前瞻性的随机对照试验进一步探索。在W e i等1 7进行的前瞻性、随机、开放标签的151保健医学研究与实践2 0 2 4年1月第2 1卷第1期 H e a l t h M e d R e s&P r a c J a n.2 0 2 4 V o l
20、.2 1 N o.1期试验中,对直径5 c m的单结节性肿瘤合并MV I阳性的患者进行了进一步研究。整个队列的中位随访时间为3 7.5个月,肝切除术-T A C E组患者的1年、2年、3年和5年D F S分别为5 8.6%、4 4.7%、3 8.4%和2 6.7%,单纯肝切除术组患者的D F S分别为4 3.5%、3 0.6%、2 6.5%和2 2.6%,肝切除术-T A C E组D F S更高(HR=0.7 0,9 5%C I:0.5 20.9 5,P=0.0 2 0);肝切除术-T A C E组患者的1年、2年、3年 和5年O S率 分 别 为8 7.8%、6 4.3%、5 3.5%和4
21、0.2%,单纯肝切除术组患者的O S率分别为6 7.2%、4 9.8%、4 3.6%和2 8.8%,肝切除术-T A C E组O S率更高(HR=0.6 8,9 5%C I:0.4 8 0.9 7,P=0.0 2 9)。该研究证实了术后辅助T A C E治疗对于大结节的MV I阳性患者具有生存收益。上述研究中,均未报道术后T A C E治疗相关的严重不良事件。对术后MV I阳性的患者,T A-C E治疗具有一定的安全性。但有部分研究1 8认为,T A C E可通过降低人体免疫力增加肿瘤复发及转移的风险。而目前仍无研究报道T A C E在低风险(即单结节,肿瘤直径5 c m)的MV I阳性患者中
22、有效。对于MV I阳性的患者,选择T A C E作为术后辅助治疗仍需谨慎。上述研究均未报道患者术后的复发模式,探寻T A C E治疗组及对照组复发模式的区别,也许能进一步了解T A C E治疗对MV I的影响。1.2 肝动脉灌注化疗(H A I C)HA I C是一种与T A C E相似的经肝动脉注射的局部化疗方式,同样需要经股动脉置管到肝瘤的供血动脉。不同之处在于,HA I C通常并不使用栓塞剂,而是将导管留置于供血动脉中,并将抗肿瘤药物通过导管输注。这种输注一般会持续数天,输注完成后将导管拔出。该法相较于T A C E,会有更高的局部化疗药物浓度,因此在微小残余病灶的治疗上可能有更好的效果
23、。HA I C的用药方案并无广泛的共识。其中基于顺铂的化疗方案在许多HA I C相关研究中被研究者选用。其中基于F O L F O X 6方案的HA I C在晚期HC C的治疗中展现出了良好疗效。其他相关的化疗药物还有卡培他滨、丝裂霉素、表柔比星等1 9-2 1。作为术后的辅助治疗,HA I C已展现出一定的前景。对于MV I阳性患者采用HA I C治疗的疗效相关研究目前仍较少,但L i等2 2开展的多中心期随机对照试验为MV I阳性患者术后辅助治疗选择HA I C提供了有力的依据。该研究使用的化疗方案为F O L F O X 6方案,共纳入3 1 5例患者,以11的比例随机分为治疗组与对照组
24、,并严格控制了患者的随访及用药情况,研究结果发现术后辅助HA I C治疗对术后MV I阳性的患者有R F S上的获益HR=0.5 9(9 5%C I:0.4 30.8 1)v s.HR=0.5 2(9 5%C I:0.3 80.7 2),但未观察到治疗组患者有O S上的获益。同时其不良反应多为01级,提示术后短期的HA I C治疗(一般为2次)可被MV I阳性的HC C患者接受。该研究结论可信度高,对MV I阳性患者的术后辅助治疗具有较高的参考价值。但该研究的人群仍是以中国人群为主,对其他地区人群的疗效还需要更多研究去探索。1.3 放射疗法放射疗法是应用电离辐射或放射性物质治疗肿瘤的方法,分为
25、外放射治疗及内放射治疗。随着外放射治疗技术的逐渐发展,出现了更精确、对周围组织损伤更小的放射疗法即体部立体定向放疗(S B R T)。相较于传统的外放射治疗,S B R T的治疗更具有针对性,且疗效佳、毒副反应更小,近年逐渐广泛应用于临床各期的肝癌辅助治疗。S B R T对术后MV I阳性患者的治疗亦有多篇研究报道。W a n g等2 3的研究纳入了5 9例MV I阳性的患者,对其中2 9例 行 放 疗,发 现 放 疗 组 患 者 的R F S及O S明显长于对照组,提示术后辅助放疗对MV I阳性患者有效。同时作者进行了复发模式的分析,发现2组患者间肝内复发与肝外复发的差异无统计学意义,放疗组
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