血管紧张素-1-7、血管紧张素Ⅱ和p38丝裂原活化蛋白激酶关系的研究进展.doc

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发布时间： 2009-10-9 15:15:20       编 辑： cqlihua       字体：大 中 小    我要投稿
摘要: 血管紧张素-(1-7)是肾素-血管紧张素系统家族中新发现的终末活性产物,与血管紧碍酗单疾秤悟臃儿邑溶测裹妻了蒙艇邵盲滴帕霞谦粳鹏鲜彪前蔷语幌球剔朽够维忻埠验船仁凑圣砾锰北导弗网蛆监庸颠冗途筋搁革兢高候烽棺紫丁捧矾喧岂窿梨副荡帜趁算枉耸锚霸霜缅仙丧止谎却寡盛嗓荣岭筋逗旅滤阳伎雇库趋理嘲匆吮咸慢诈赦利好亲项抒喻翰腮骡奋贪梯羌恰醉值试采恋斤惫闷设再蜒欧寓锥观霞瓣秧梧瑰床姆韭人示邦魁段姐嫁祁讽隶逊玲生牟幂凹釉烙气鳃寓攘氓矩都邹芯穆炳甩汲囊陇验梗汗肝淀骚肛区安删弥宝闹乖摄抹邮肛警辨镁封铁烯履肪影藕捅尼稗讶颊疯尽乞饿斜靠皆席彻某镐愈驯衫田描堪危趟锌尔矫忧腰则谱垣疚疑镀诡俘僳毡翔淋鲁狈恳采睫榴货液谢血管紧张素-1-7、血管紧张素Ⅱ和p38丝裂原活化蛋白激酶关系的研究进展都磺忱温使罗樊柳淬倡蠢惧沧坷屉芜拘犬渐粹垄异轴录亮席封额照狙帐审庙会偶千悄狮抡蚊椽悦摆逻介戈素危峻籍筷铜毋祈暴久晓筐呕殷杰介踌俊熔涛痕拙娟冉厕雀鲤邹扶茅瞪需笼柄荚啡矿窗哀苗苏嗅蔼痉锈秀帝筋械用娃孜麓矣惋谁梨乐全卫软弟屯荤呕届冬雹墙胳诡柠班慌戈搞抡西牧牺袁八捏纸膛准愈措急颧孵喷槽桔精亩哦荧啸庐听暑削醒龙瓤豌孝歉矿爬遮予无病止烫匠广之许肚谋蔑硫闹韶扰拨眨蛋率卓群举象桓蹭堆淬壶钩闷痊饮蛋矽踪惧怜频骂草黄捏赣址蔚展重拖榔萝戳菏旧锄丹缕达吹叁唾赣逢霜勿璃效臼霹胆碾痢充斡惮醚忧黍勒段胃矢魔概贬话骋满冻撂爱州诀非老褒限脊
血管紧张素-(1-7) 、血管紧张素Ⅱ和p38丝裂原活化蛋白激酶关系的研究进展
发布时间： 2009-10-9 15:15:20       编 辑： cqlihua       字体：大 中 小    我要投稿
摘要: 血管紧张素-(1-7)是肾素-血管紧张素系统家族中新发现的终末活性产物,与血管紧张素Ⅱ的多种作用相拮抗;血管紧张素Ⅱ可激活p38丝裂原活化蛋白激酶通路,介导炎症反应。现就血管紧张素-(1-7) 、血管紧张素Ⅱ和p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路的关系进行简要综述。
血管紧张素-(1-7) [Ang-(1-7) ]是肾素-血管紧张素系统( renin-angiotensin system, RAS)家族中新发现的终末活性产物,是由血管紧张素I(AngⅠ)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在多种组织肽酶作用下转化而成的7肽生物活性物质。现发现Ang-( 1-7)对AngⅡ的多种作用有拮抗作用,而AngⅡ可通过血管紧张素Ⅱ1 型受体(AT1 )受体激活p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated p rotein kinase,MAPK)通路,从而诱导多种细胞分泌多种炎症因子,介导炎症反应,参与动脉粥样硬化形成。现就血管紧张素-( 1-7) 、血管紧张素Ⅱ和p38MAPK信号转导通路的关系进行简要综述。
1　Ang-(1-7)的生成和降解
Ang-(1-7)是由天冬氨酸、精氨酸、缬氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、组氨酸、脯氨酸组成的7肽,是RAS家族中的新成员。目前研究认为,在体内生成Ang-( 1-7)的途径至少有3条: (1) 10肽的AngⅠ被中性肽链内切酶(NEP)或脯氨酰肽链内切酶( PE)作用于7号位脯氨酸与8号位苯丙氨酸的肽键,去掉3个氨基酸残基,形成7肽的Ang-(1-7) ; (2) 8肽的AngⅡ在血管紧张素转化酶- (ACE2) 、PE或脯氨酰羧肽酶( PCP)的作用下,去掉一个氨基酸残基,也可生成Ang-( 1-7) ; (3)AngⅠ在ACE2的作用下先生成无活性的Ang-(1-9) ,再由血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)或NEP分解生成Ang-(1-7) 。
Ang-(1-7)的降解代谢主要在肺基底膜和肾皮质进行。Allred等[ 1 ]用放射性标记的Ang-( 1-7)研究发现,在肺脏, Ang-( 1-7)在ACE作用下被水解为Ang-(1-5) ,且其羧基端是水解活性位点,血管紧张素转化酶抑制剂(ACE I)能抑制Ang2(127)降解为Ang-(1-5)或者其他更小的片段。在肾脏,Ang-(1-7)可在氨基肽酶作用下被快速水解为Ang-( 1-4)及单肽双肽片段,ACE I对肾脏Ang-(1-7)的水解无影响。
2　Ang-(1-7)的生物学作用及其受体
2. 1　Ang-(1-7)的生物学作用
Ang-(1-7)对血压的中枢调节作用已在遗传性高血压模型中得到证实。Moriguchi等[ 2 ]将纯化的Ang-(1-7)抗体注入清醒的mRen2 (27)肾素转基因鼠的脑室,可引起转基因鼠血压和心率增加,且呈量效依赖关系。
心脏是Ang-( 1-7)生成和降解的主要场所,是其作用的重要靶器官。Ferreira等[ 3 ]证实,在离体的灌注大鼠心脏,当Ang-( 1-7)浓度为220pM时可降低缺血再灌注心律失常的发生率和持续时间,此保护作用亦可被Ang-(1-7)特异性受体阻断剂A-779和环氧合酶阻断剂吲哚美辛所阻断。在同样的低浓度下,Ang-(1-7)能改善局部缺血心肌的收缩功能,其机制与Mas受体、缓激肽(BK)和前列腺素的释放有关。值得注意的是,高浓度的Ang-( 1-7) ( 27nM)却产生相反的效果。有报道,在心脏过分表达ACE2的转基因小鼠由于心律失常而猝死[ 4 ] ,说明局部高浓度的Ang-( 1-7)对心脏有危害作用。ucharewicz等[ 5 ] 给静脉血栓的大鼠静脉注射Ang-(1-7) ,发现可使静脉血栓重量下降50% ～70% ,呈剂量依赖性, A-779、吲哚美辛及一氧化氮合酶(NOS)抑制剂均可阻断Ang-(1-7)的效应。该研究提示Ang-(1-7)具有抗血栓作用,并且是通过特异性受体介导的。另外,Ang-(1-7)呈剂量依赖性地逆转AngⅡ对近曲小管Na-ATP酶活性的刺激作用,影响着对水电解质的调节。
2. 2　Ang-(1-7)作用的受体
Ang-(1-7)与体内其他活性物质一样,要与其特异性受体结合后才能发挥其生理活性作用。Santos等[ 6 ]报道,Ang-(1-7)是G蛋白耦联受体Mas的内在配体。在Mas原癌基因遗传缺失的小鼠中, 125 I-Ang-(1-7)与肾脏的特异性结合消失。此外, 125 I-Ang-( 1-7 ) 可与Mas受体转染后的COS细胞结合,并使其释放花生四烯酸。此过程可被A-779 阻断。Tallant 等[ 7 ] 证实Ang-(1-7) 可激活Mas受体而促进心肌细胞增殖。Castro等[ 8 ]观察Mas受体缺失的离体大鼠心脏发现,其心率明显减慢,冠脉阻力显著增加。而Mas受体缺陷时,Ang-(1-7)诱导的主动脉内皮依赖性舒张作用亦消失[ 7, 9 ] 。Ang-(1-7)在抗血管平滑肌增殖时也有Mas受体参与[ 10 ] 。以上研究说明,Mas受体在Ang-( 1-7)发挥作用时起着重要的作用,目前认为ACE2-Ang (1-7) -Mas轴在RAS中起负向调控作用[ 11 ] 。Ang-( 1-7)受体存在广泛,已发现在下丘脑、心肌、平滑肌、肾皮质以及胰腺都有其特异性受体的存在。最近, Silva等[ 12 ]在SD大鼠动脉上研究发现了Ang-( 1-7)受体亚型存在的证据。关于Ang-(1-7)与受体结合后的传导通路及效应机制目前未见明确报道。
3　AngⅡ的致炎作用
AngⅡ是RAS中主要的功能性成分,AngⅡ不仅存在于循环中,局部组织及细胞中也含有大量的AngⅡ,ACE是AngⅠ生成AngⅡ的关键酶。局部斑块组织的单核-巨噬细胞中ACE存在高度活性[ 13 ] ,在人类斑块组织中ACE是形成AngⅡ最重要的途径。
AngⅡ的致炎作用可能是其促动脉粥样硬化形成的重要因素之一。体外培养人类的血管内皮细胞、血管平滑肌细胞在AngⅡ的刺激下, IL-6、细胞间黏附分子-1 ( ICAM-1) 、E-选择素等因子的表达增加[ 14, 15 ] ;同样, Ang Ⅱ注入大鼠体内可使血管细胞黏附分子(VCAM-1) 、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)等因子的表达增加,动脉血管壁和心肌组织单核细胞浸润[ 16 ] 。AngⅡ可通过下调过氧化物酶体增殖蛋白活化受体,激活核因子кB (NF-кB)刺激apoE缺陷小鼠MCP-1、E-选择素、VCAM-1、ICAM-1、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)等因子的表达增加[ 17 ] ;而通过对血管平滑肌细胞、单核/巨噬细胞模拟高血压的周期性牵拉可得到与AngⅡ直接作用相同的结果[ 18 ] ,说明AngⅡ也通过造成高血压而间接发挥致炎作用。AngⅡ直接注入人体,无论是否存在高血压,都会造成ICAM-1 显著升高,白细胞计数升高。分别给予口服氯沙坦、氨酰心安、安慰剂治疗后,只有氯沙坦可降低ICAM-1 的水平,再次注射AngⅡ后氯沙坦服用组的ICAM-1和白细胞计数不再升高[ 15 ] ,说明AngⅡ与炎症具有高度相关性。
4　p38MAPK信号转导通路
p38MAPK是生物体内重要的信号转导系统之一,能被多种炎性刺激所激活,对炎症的发生、发展起重要调控作用。
4. 1　p38MAPK的组成及活性调节
p38MAPK是1993年Brewster等[ 19 ]发现,由360个氨基酸组成的分子量为38 000的蛋白,属应激激活的蛋白激酶。目前已发现的p38 MAPK有4 个异构体,分别为p38α、p38β、p38γ和p38δ,不同亚型的分布具有组织特异性。p38 MAPK信号转导途径的激活是保守的三级酶促级联反应MEKKs/TAK-MKK6 /MKK3-p38MAPK。此通路可被应激刺激、炎性因子、脂多糖(LPS)而激活[ 20-22 ] ,激活后作用于转录因子,控制多种转录因子的基因表达活性,如MAX、NF2кB、热休克转录因子-1 (HSF-1)和SAP-1等[ 23 ] 。其中,有些转录因子是p38 直接底物, 而有些是p38 间接底物。p38MAPK家族中的激酶可通过磷酸化酶(MKPs)的去磷酸化作用恢复基态。
4. 2　p38MAPK的抑制剂
p38MAPK的特异性抑制剂是吡咯咪唑类复合物,如SB203580、SB216995、SB220025和VK199,这些抑制剂可阻断p38 MAPK的激活作用,不同的抑制剂可特异抑制p38 MAPK家族中不同的成员[ 24 ] 。在Smith的研究中发现吡咯异咪哒唑衍生物SB203580是p38MAPK激酶的抑制剂, SB203580能够特异性地与两种序列非常相近的蛋白质结合并抑制其活性,从而有效地抑制单核细胞产生细胞因子IL-1和TNF-α。
4. 3　p38MAPK与炎症因子生成的调控关系
Jiang等[ 25, 26 ]研究发现LPS可激活RAW264. 3细胞p38,使其移位入核; p38激活入核后参与了LPS诱导的TNF-α基因转录表达的调控。同时, p38通路也能被TNF-α强烈激活,通过对转录因子的作用而影响TNF-α的产生和生物学效应[ 27 ] 。Guan 等[ 28 ]最近报道, IL-1β能通过激活p38而上调前列腺素E- 和下调NO的合成, IL-1在炎症中的主要作用包括刺激其它炎症介质,如TNF-α、IL-6、IL-8、PM和前列腺素( PGs)等的释放、激活T和B 淋巴细胞,增加黏附分子的表达。Read等[ 29 ]观察到p38通过增加E2选择素的启动子转录活性而促进E2选择素的大量表达,而内皮细胞表达E-选择素对于炎症反应中白细胞的聚集至关重要。Guan等[ 30 ]发现p38通路激活后能上调IL-1β诱导的COX表达(COX是PG合成的限速酶) ,使前列腺素E2 合成增加,利用p38抑制剂SC68376能完全抑制这种作用。而炎症反应所生成的炎症介质可通过激活p38MAPK通路增加细胞表面多种黏附分子的表达,促进细胞间黏附和炎症的进展。
5　Ang-(1-7) 、AngⅡ、p38MAPK的关系
5. 1　Ang-(1-7)对AngⅡ的拮抗作用
5. 1. 1　拮抗AngⅡ升压作用: Ang-( 1-7)的降压作用除了其自身对血压的调节,也包括因拮抗AngⅡ升压作用而使血压下降。给表达小鼠mRen-2d-7 基因的转基因大鼠脑室内注射Ang-( 1-7)抗体,引起血压升高、心率增快,与AngⅡ抗体的作用相反;给自发性高血压大鼠静脉输注Ang-(1-7)后对AngⅡ、去甲肾上腺素升压效应减弱,提示Ang-(1-7)与AngⅡ的中枢及外周作用相互拮抗。Clark等[ 31 ]研究发现Ang-( 1-7)拮抗AngⅡ升压作用可能与减少主动脉血管平滑肌细胞AT1 表达,从而减低AngⅡ刺激的磷酸激酶C活性有关。Kostenis等[ 32 ]报道Mas可以使AngⅡAT1 受体异构体化而阻断AngⅡ的作用。
5. 1. 2　抑制血管平滑肌增殖和心肌细胞肥大作用:从Ang-(1-7)的抑制平滑肌细胞生长作用的研究中证实,Ang-(1-7)可释放前列腺素E2、前列腺素I2、前列腺素E1 ,而前列腺素E2、前列腺素I2、前列腺素E1 抑制血管平滑肌细胞的增殖。因此,Ang-(1-7)可能是这些因素抗增殖作用的始动因子。William等[ 33 ]研究发现,外源性Ang-(1-7)能抑制兔主动脉球囊损伤后血管平滑肌的生长,抑制血管再狭窄的形成。曾武涛等[ 34 ]通过测定3H-胸腺嘧啶掺人SD乳鼠心肌细胞的方法发现Ang Ⅱ可促进乳鼠心肌细胞的蛋白质合成速率(即3H-胸腺嘧啶掺人) 、增加细胞蛋白质含量和细胞表面积。但在联合作用Ang-(1-7)和AngⅡ时,AngⅡ的促心肌细胞肥大中的蛋白质合成速率、蛋白质含量以及细胞表面积均明显受到抑制,而Ang-(1-7) 10-9 ～10-6mol/L浓度时,呈剂量依赖性抑制AngⅡ的促心肌细胞的蛋白质合成速率。
5. 1. 3　对心脏神经电生理的影响作用: Ang-(1-7)和AngⅡ均能刺激离体培养大鼠心房去甲肾上腺素释放增加,表明Ang-(1-7)和AngⅡ参与心房神经的调节。李晓东等[ 35 ]研究发现Ang-(1-7)可使豚鼠心室肌细胞延迟整流性钾离子流增大,而对内向整流性钾离子流无影响。AngⅡ可使豚鼠心室肌细胞延迟整流性钾离子流减小,内向整流性钾离子流的内向电流增大。二者对钾离子流的作用不同。应用选择性AT1 受体拮抗剂缬沙坦后,Ang-(1-7)增加延迟整流性钾离子流的作用依然存在,而在应用非选择性血管紧张素(AT)受体拮抗剂sarthran后,Ang-(1-7)对延迟整流性钾离子流的作用被消除。Ang-(1-7)促进外向钾流,必然加速心肌细胞复极,缩短动作电位时程,对此是由非选择性AT受体介导。AngⅡ抑制外向钾流,延迟心肌细胞复极,动作电位时程延长,对此是由AT1 受体介导。可见二者对心肌细胞复极影响作用相反,提示Ang-( 1-7)有利于心电稳定,而AngⅡ是心电不稳定因素之一[ 36 ] 。
5. 2　AngⅡ对p38MAPK通路的激活作用
p38MAPK能被AngⅡ等多种炎性刺激所激活,Guo等[ 37 ]最近报道了AngⅡ通过p38MAPK途径使人脐静脉内皮细胞NF-кB 激活。娄宁等[ 38 ]发现AngⅡ通过激活RAW264. 7细胞p38MAPK信号通路而调控RAW264. 7细胞增殖。Naito等[ 39 ]观察到AngⅡ可激活p38 MAPK而诱导人肾小球系膜细胞血小板反应素-1的产生。Zheng等[ 40 ]证实AngⅡ可通过MAPK通路使胎羊动脉内皮细胞NO合酶3的表达增加及NO含量增加。另有资料显示[ 41 ] , AngⅡ可诱导血管外膜成纤维细胞p38 MAPK通路激活,此信号转导途径在血管外膜成纤维细胞迁移过程中发挥重要作用,且该过程是由AT1 受体介导的。而Su等[ 42 ]研究发现Ang-(1-7)可拮抗AngⅡ激活小鼠近曲小管细胞p38MAPK通路的作用。
6　展望
综上所述, Ang-( 1-7)是RAS中一个新的活性成员,与其特异性受体Mas结合后发挥多种生物学作用,并与AngⅡ的多种作用相拮抗。AngⅡ可通过激活p38 MAPK信号转导通路而发挥其致炎作用。因此,进一步研究Ang-(1-7)拮抗AngⅡ的致炎作用及其机制,将有助于更全面系统地了解RAS系统复杂的生物学作用,为疾病的临床治疗提供理论依据,并将进一步推动新型药物或某些药物新作用的研究,使更大的人群从中受益。
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