中药药理毒理要求与问题.ppt
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1、 中药、天然药物中药、天然药物 药理毒理技术要求与问题药理毒理技术要求与问题 9/091 一、概述一、概述 二、技术要求与问题二、技术要求与问题 三、小结三、小结 主要内容主要内容药理药理 毒理毒理2 一一、概概述述 3 为药学研究提供生物学支持为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据为临床研究提供参考依据 决定进入临床研究的重要条件之一决定进入临床研究的重要条件之一4 约约70%毒性可预测毒性可预测 30%毒性不可预毒性不可预(科学(科学+多种动物)多种动物)种属差异种属差异 主主/客观原因客观原因参考性参考性局限性局限性 临床风险依存临床风险依存科学科学的的动物动物试验试验5 二、
2、技术要求与问题二、技术要求与问题 重点:重点:1 1、5 5、6 6、7 7、8 8、9 9药理药理 毒理毒理6大家有疑问的,可以询问和交流大家有疑问的,可以询问和交流可以互相讨论下,但要小声点可以互相讨论下,但要小声点可以互相讨论下,但要小声点可以互相讨论下,但要小声点7n关注关注技术评价的技术评价的核心核心内容内容n保证保证技术评价的技术评价的基本基本试验试验n结合结合药物的特点药物的特点参考参考指南指南 基本原则基本原则8 注册分类与技术要求注册分类与技术要求 主要常见问题主要常见问题9 2007 2007 2007 20071.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中未在国内上市销
3、售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。改
4、变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。仿制药。10 n注册分类注册分类1 1 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。等物质中提取的有效成份及其制剂。指国家药品标准中未收载的从植物、动物、指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂,其及其制剂,其单一成份的含量应当占总提单一成份的含量应当占总提取物的取物的90%以上以上。药理药理:药效、药代药效、药代 毒理毒理:急毒、一般药理、长毒、急毒、一般药理、长毒、三致三致11 注册分类注册分类1 1
5、n当有效成份或其代谢产物当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质与已知致癌物质有关或相似有关或相似,或预期,或预期连续用药连续用药6个月以上,个月以上,或治疗慢性反复发作性疾病或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇而需经常间歇使用时,必须提供致癌性试验资料。使用时,必须提供致癌性试验资料。n 如有由同类成份组成的已在国内上市销售如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂,则的有效部位及其制剂,则应当与该有效部应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较位进行药效学及其他方面的比较,以证明,以证明其优势和特点。其优势和特
6、点。12 主要失败的原因主要失败的原因 重视创新药的研发风险重视创新药的研发风险n有效性评价有效性评价适应证针对性差:治疗适应证针对性差:治疗/辅助辅助/预防预防动物模型选择针对性不强动物模型选择针对性不强选择阳性对照药未说明依据选择阳性对照药未说明依据 方法学文献依据不足或描述不清方法学文献依据不足或描述不清13 注射用注射用XXX XXX(1)n适应症较宽适应症较宽(发病机制发病机制?)?)-休克休克:未明确类型未明确类型(感染感染?创伤创伤?.)?.)-脑缺血脑缺血(缺血性脑病缺血性脑病):):未明确哪类型未明确哪类型/期期 -心肌缺血心肌缺血(缺血性心肌病缺血性心肌病)n药效学不支持药
7、效学不支持 -休克模型休克模型:指标单一指标单一 未重点对主要脏器,如心、未重点对主要脏器,如心、脑、肾的重要指标脑、肾的重要指标 -危急重症危急重症:起效不迅速、作用不强起效不迅速、作用不强 治疗治疗/辅助治疗辅助治疗?n未进行作用机制研究未进行作用机制研究失失败败的的主主要要原原因因有效性有效性14 注射用注射用XXXXXX(1)目的:辅助放目的:辅助放/化疗,提高抗癌疗效化疗,提高抗癌疗效n药效:药效:-体内抑瘤试验体内抑瘤试验:2:23 3次次 有效性有效性:边缘疗效边缘疗效 量效关系量效关系:不明显不明显-原因?原因?生命延长率生命延长率:计算公式有误计算公式有误 -放疗增效放疗增效
8、:未见明显的增效未见明显的增效 -化疗增效化疗增效:未见明显的增效未见明显的增效 结果:无明显的增效作用结果:无明显的增效作用失失败败的的主主要要原原因因有效性有效性15 主要失败的原因主要失败的原因 重视创新药的研究风险重视创新药的研究风险n安全性评价安全性评价 安全窗窄,难以保证临床安全安全窗窄,难以保证临床安全 缺乏专业的利弊评价缺乏专业的利弊评价16 XXX 注射液注射液(1)-心血管疾病心血管疾病 n一般药理:一般药理:影响协调功能、影响协调功能、CNSCNS毒性毒性n急毒:急毒:抽搐、呼吸急促、大小便失禁抽搐、呼吸急促、大小便失禁 死亡在给药后死亡在给药后5min5min内内n长毒
9、:长毒:安全窗窄,毒性与药效剂量接近安全窗窄,毒性与药效剂量接近 大鼠:大鼠:2 2倍倍 犬:犬:1.51.5倍倍 n生殖毒:生殖毒:生长缓慢,生殖器系数显著增高;生长缓慢,生殖器系数显著增高;孕鼠吸收胎明显增加孕鼠吸收胎明显增加 失失败败的的主主要要原原因因安全性安全性17 XXXXXX注射液注射液 -抗肿瘤抗肿瘤n药效与中毒剂量接近药效与中毒剂量接近n毒性强度大毒性强度大 -死亡发生快死亡发生快 -CNS -CNS毒性毒性 -严重的肺水肿严重的肺水肿/出血出血 -严重的局部刺激性严重的局部刺激性n毒性作用机制不清毒性作用机制不清n无解救措施无解救措施 失失败败的的主主要要原原因因安全性安全
10、性18 促凝血药促凝血药 长毒:长毒:中中/高剂量:高剂量:抽搐、呕吐抽搐、呕吐 流涎、软瘫流涎、软瘫 安全范围(安全范围(2 2倍)倍)评价:评价:安全保证?安全保证?-利弊权衡利弊权衡 临床同类药临床同类药失失败败的的主主要要原原因因安全性安全性19 注册分类注册分类2 2 新发现的药材及其制剂。新发现的药材及其制剂。指未被国家药品标准或省、自治区、直指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范(统称辖市地方药材规范(统称“法定标准法定标准”)收载的药材及其制剂。)收载的药材及其制剂。药理毒理同分类药理毒理同分类1 1(除外药代)(除外药代)20 注册分类注册分类3 3 新的中药材代
11、用品新的中药材代用品 指替代国家药品标准中药成方制剂处方中指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。定标准收载的药用物质。药理毒理要求同药理毒理要求同注册分类注册分类2 2 与被替代药材对比研究:与被替代药材对比研究:药效药效 遗传毒性:无法定标准的须提供遗传毒性:无法定标准的须提供 单一组分:单一组分:要求药代要求药代 21 n新的中药材代用品获得批准后,申请新的中药材代用品获得批准后,申请使用该代用品的制剂应当按使用该代用品的制剂应当按补充申请补充申请办理,但应严格限定在被批准的可替办理,但应严格限定在
12、被批准的可替代的功能范围内。代的功能范围内。22 注册分类注册分类4 4 药材新的药用部位及其制剂。药材新的药用部位及其制剂。指具有法定标准药材的原动、植物新指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。的药用部位及其制剂。药理药理:药效药效 毒理毒理:急毒、一般药理、长毒急毒、一般药理、长毒 遗传毒性遗传毒性 23 注册分类注册分类5 5 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。等物质中提取的有效部位及其制剂。指国家药品标准中未收载的从指国家药品标准中未收载的从单一单一植物、植物、动物、矿物等物质中提取的动物、矿物等物质中
13、提取的一类或数类成一类或数类成份份组成的有效部位及其制剂,其组成的有效部位及其制剂,其有效部位有效部位含量应占提取物的含量应占提取物的50以上。以上。24 注册分类注册分类5 5药理毒理试验要求药理毒理试验要求25 存在的主要问题存在的主要问题 n法规理解法规理解n药效试验药效试验 针对适应证的研究基础差针对适应证的研究基础差 选择动物模型针对性不强选择动物模型针对性不强n毒理试验毒理试验 安全性试验项目不全安全性试验项目不全 提交试验的周期不足提交试验的周期不足26 XXX 胶囊胶囊(5)n单一药材:有效部位单一药材:有效部位 n问题:问题:n申报申报/文献资料:该药材不经提取,其有文献资料
14、:该药材不经提取,其有效部位含量效部位含量 50%n新的有效部位?新的有效部位?27 XXXXXX止咳合剂止咳合剂(5)临床:止咳临床:止咳n有效部位:皂苷、黄酮、多糖有效部位:皂苷、黄酮、多糖n资料:多糖为抗真菌作用资料:多糖为抗真菌作用 不支持申报的适应证不支持申报的适应证 分析:多糖可能是苷类结构中的糖基,分析:多糖可能是苷类结构中的糖基,因此因此有效部位含量低于有效部位含量低于50%50%,n不符合注册分类不符合注册分类 5 5 28 XXXX XXXX 软胶囊软胶囊(5)有效部位:有效部位:不明确不明确临床:临床:立题依据不足,缺乏有效基础立题依据不足,缺乏有效基础药效药效:基础研究
15、较薄弱:基础研究较薄弱毒性试验:毒性试验:急毒急毒:补充另一动物:补充另一动物/另一途径另一途径 一般药理:一般药理:部分重做部分重做 长毒:长毒:重做大鼠,补充犬重做大鼠,补充犬 29 XXXXXX胶囊(胶囊(5 5)临床:高血压临床:高血压药效:药效:项目较少,分组项目较少,分组/动物数不足动物数不足一般药理一般药理:未提供机能协调试验。小鼠剂量偏小;:未提供机能协调试验。小鼠剂量偏小;大鼠、犬动物数、分组大鼠、犬动物数、分组/动物数不足动物数不足急毒:急毒:有动物死亡有动物死亡-LD50-LD50测定?测定?大鼠长毒:大鼠长毒:未提供脏器系数、病理检查照片未提供脏器系数、病理检查照片 犬
16、长毒:犬长毒:2 2个剂量组,未提供病理检查和照片,个剂量组,未提供病理检查和照片,检测指标偏少。检测指标偏少。申报资料尚不支持临床前的安全性和有效性申报资料尚不支持临床前的安全性和有效性 30 XXXX XXXX 胶囊胶囊(5)临床治疗:绝经后骨质疏松临床治疗:绝经后骨质疏松资料:资料:-预防性给药预防性给药 -模型与临床适应证相关性差模型与临床适应证相关性差n问题:问题:治疗有效性?治疗有效性?n评价:试验周期较长评价:试验周期较长-重新申报重新申报 31 XXX注射液(5)n未与非注射给药途径比较药效学(剂量选择、观察时间)n与含同类成分的注射液比较未见明显优势n新的中药注射剂 -未进行
17、主要成分药代探索研究 -遗传毒、生殖毒性32 XXXX XXXX 滴丸滴丸(5)临床:脑栓塞临床:脑栓塞 毒性:仅进行了毒性:仅进行了3 3个月试验个月试验 未找到未找到毒性剂量和毒性剂量和毒性毒性靶器官靶器官 临床需临床需长期反复长期反复用药用药 临床期间临床期间补充补充比格犬试验比格犬试验 33 XXXXXXXX软胶囊软胶囊(5 5)大鼠和犬长毒大鼠和犬长毒剂量过低剂量过低(15天天n临床可能反复使用临床可能反复使用n补充补充更长周期长毒更长周期长毒59 XXX胶囊胶囊(6)研究目的研究目的-治疗或辅助治疗艾滋病?治疗或辅助治疗艾滋病?药效的确定?药效的确定?CD4值值CD4/CD8比值比
18、值体外是否具有抗体外是否具有抗HIV-1作用?作用?临床背景:未达有效评价指标临床背景:未达有效评价指标-病毒学病毒学-免疫学免疫学60 XXX胶囊(胶囊(6.3)n功能主治:平喘、止咳、祛痰。用于喘急气短、咳功能主治:平喘、止咳、祛痰。用于喘急气短、咳嗽、痰阻、支气管哮喘、急慢性支气管炎见上述症嗽、痰阻、支气管哮喘、急慢性支气管炎见上述症状者。状者。n按文号管理原料药按文号管理原料药+某药材某药材n资料称资料称:治疗呼吸系统疾病的喘、咳、痰三方面优势治疗呼吸系统疾病的喘、咳、痰三方面优势互补,有协同作用,但未提供拆方试验互补,有协同作用,但未提供拆方试验-合理性?合理性?n经查原料为化药管理
19、,属中药、化药复方制剂,应经查原料为化药管理,属中药、化药复方制剂,应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响(增互影响(增效、减毒或互补作用)的比较试验及中效、减毒或互补作用)的比较试验及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响。药、天然药物对化学药品生物利用度影响。n仅进行了平喘、化痰、止咳试仅进行了平喘、化痰、止咳试验,无支气管炎模型验,无支气管炎模型试验试验n问题:处方来源不明且无方解问题:处方来源不明且无方解 处方配伍配比无试验依据处方配伍配比无试验依据61 XXX胶囊胶囊(6.2)临床:高脂血症临床:高脂血症n中医理论阐述不清,虽
20、为临床经验方,但既中医理论阐述不清,虽为临床经验方,但既往的临床试验中的适应证、用法用量、药材往的临床试验中的适应证、用法用量、药材比例与制剂有较大的差距,临床中医理论的比例与制剂有较大的差距,临床中医理论的支持力度不足。支持力度不足。n长毒:肝、肾病理改变的原始记录与申报资长毒:肝、肾病理改变的原始记录与申报资料不一致,申报资料的病理改变动物数料不一致,申报资料的病理改变动物数/病变病变程度少于程度少于/轻于原始记录轻于原始记录n病理:未结合动物的肝、肾异常病理对每只病理:未结合动物的肝、肾异常病理对每只动物的相关指标和脏器系数进行个体综合分动物的相关指标和脏器系数进行个体综合分析。析。62
21、 n6 XXX喷雾剂喷雾剂 6n主治风热外袭或湿热内蕴所致的鼻痒、喷嚏、大主治风热外袭或湿热内蕴所致的鼻痒、喷嚏、大量流涕、鼻塞等症,及变态反应性鼻炎和急慢性量流涕、鼻塞等症,及变态反应性鼻炎和急慢性鼻炎见上述症候者。鼻炎见上述症候者。n长毒长毒 -3个剂量给药浓度较拟临床给药浓度低个剂量给药浓度较拟临床给药浓度低 -给药次数少于临床给药次数给药次数少于临床给药次数 -与药效剂量比,高剂量组仅与药效浓度相当与药效剂量比,高剂量组仅与药效浓度相当n局部毒性局部毒性 -药效有效浓度已观察到对鼻纤毛的损伤药效有效浓度已观察到对鼻纤毛的损伤 -全身的毒性反应也有表现全身的毒性反应也有表现n开发前景?开
22、发前景?63 XXX胶囊胶囊 6(1)n功能主治:辛凉透表、清热解毒、宣肺止咳。功能主治:辛凉透表、清热解毒、宣肺止咳。用于风温初起,肺热咳喘之症。对以发热、用于风温初起,肺热咳喘之症。对以发热、咳嗽为主要症状的上呼吸道感染,具有退热、咳嗽为主要症状的上呼吸道感染,具有退热、镇咳、抗炎作用镇咳、抗炎作用n药效药效 -主要试验均仅做了一主要试验均仅做了一种模型种模型 -未进行抗病毒试验未进行抗病毒试验 -某些试验采用预防给药某些试验采用预防给药 -体内试验均未设辅料对照组体内试验均未设辅料对照组64 忽视结果的利弊评价忽视结果的利弊评价 规规避避65 XXX片片 -不育症不育症n生殖毒性生殖毒性
23、 一般生殖毒一般生殖毒 +致畸敏感期致畸敏感期+围产期围产期+n拟定的适应证?拟定的适应证?66 n改变国内已上市销售中药、天然药物给药改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂途径的制剂n指不同给药途径或吸收部位之间相互改变指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。的制剂。中药分类中药分类7 767 n药理毒理方面的要求与新的中药、天然药理毒理方面的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。药物注射剂相同。n第二部分改变给药途径的中药、天然药第二部分改变给药途径的中药、天然药物注射剂物注射剂 n药理毒理方面的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。中药分类中药分类7 768 n可能的获益?可能的
24、获益?-药物理化性质药物理化性质 -生物利用度生物利用度 -安全性安全性中药分类中药分类7 769 n与原给药途径的与原给药途径的比较研究比较研究n与同类注射剂的与同类注射剂的比较比较 -主要药效学主要药效学 -毒理试验毒理试验 -药代试验(注射剂药代试验(注射剂/纯度高)纯度高)中药分类中药分类7 7 优势?优势?70 7 7 类药理毒理试验要求类药理毒理试验要求71 存在的主要问题存在的主要问题 n法规理解法规理解n药效试验药效试验 针对适应证的研究基础差针对适应证的研究基础差 选择动物模型针对性不强选择动物模型针对性不强n毒理试验毒理试验 安全性试验项目不全安全性试验项目不全 提交试验的
25、周期不足提交试验的周期不足72关于印发中药、天然药物注射剂关于印发中药、天然药物注射剂关于印发中药、天然药物注射剂关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知基本技术要求的通知基本技术要求的通知基本技术要求的通知 (国食药监注(国食药监注(国食药监注(国食药监注2007743200774320077432007743号)号)号)号)n n改变给药途径改变给药途径改变给药途径改变给药途径 要求与新的中药、天然药物注射剂相同。要求与新的中药、天然药物注射剂相同。n n非临床药代动力学研究非临床药代动力学研究非临床药代动力学研究非临床药代动力学研究 -有效成份有效成份:全面研究其药代动力学参数全面
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