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线粒体靶向抗氧化剂SKQ1对糖尿病小鼠肾损伤的治疗作用与机制.pdf
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1、书书书基础医学论著基金项目:国家自然科学基金()通信作者:王明霞,:线粒体靶向抗氧化剂 对糖尿病小鼠肾损伤的治疗作用与机制高治巩永凤王明霞滨州医学院基础医学院生理学教研室山东 烟台 【摘要】目的本文旨在研究线粒体靶向抗氧化剂 对糖尿病()小鼠肾损伤的影响,以阐明 对肾脏的保护作用及机制。方法选取野生型雄性 小鼠 只,行右侧肾切除术后注射诱导 模型,分成对照组、组、组各 只。用药组每天饮用 水溶液,对照组和 组正常饮水。连续饲养 周后,收集尿液测尿微量白蛋白的变化;通过 和 染色法观察小鼠肾脏病理结构和肾脏纤维化的变化;通过 和免疫荧光法检测小鼠 、表达情况。结果与对照组比较,组小鼠尿微量白蛋白
2、明显增加;与 组小鼠比较,组小鼠尿微量白蛋白降低。和 染色结果显示,与对照组比较,组小鼠肾小球系膜细胞增多,细胞外基质增生,有明显的胶原纤维沉积;与 组比较,组小鼠肾小球系膜细胞数量减少,细胞外基质增生减轻,胶原纤维沉积明显减轻。和免疫荧光结果显示,与对照组比较,组小鼠足细胞相关分子 、明显降低,、表达量增加;与 组比较,组小鼠足细胞相关分子 、表达明显增加,但 、表达量下降。结论 可上调 、的表达及下调 、的表达来减轻足细胞损伤,改善小鼠尿微量白蛋白排泄和肾小球纤维化,进而延缓糖尿病肾病()的进展。【关键词】;糖尿病肾病;足细胞【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】():,【】(),滨州医
3、学院学报 年 月第 卷第 期 ,【】;糖尿病肾病(,)是糖尿病(,)的一种严重并发症。随着 发病率的增加,已成为慢性肾脏疾病发展的重要致病因素 。全球约 的终末期肾病患者是 患者 。症状包括蛋白尿、足细胞损伤和肾纤维化 。足细胞作为高度分化的细胞,构成肾小球滤过屏障的最外层。由于足细胞的再生能力有限,足细胞的损伤和丢失可能导致肾小球滤过膜的破坏 。因此,足细胞损伤与蛋白尿的发展密切相关 。临床上评估 的进展和严重程度时,通常使用足细胞损伤和肾纤维化的程度作为指标 。因此,保护足细胞和减轻肾纤维化的治疗被认为对 具有重要意义。是质体醌的衍生物,是一种靶向线粒体的抗氧化剂,对比其他线粒体靶向抗氧化
4、剂(,),的促氧化活性低于 ,其“抗氧化”活性范围大于 ,这为 的临床应用提供了潜在的优势 。已证实 在治疗疾病过程中发挥着关键作用,包括干眼病、阿尔茨海默病、伤后愈合和衰老过程 。同时研究发现,不仅可以预防缺血再灌注损伤、顺铂或叶酸等导致的急性肾损伤 ,还可以延长肾缺血再灌注损伤后的寿命 。鉴于此,对 是否具有防治作用,是否可以通过抑制足细胞损伤和肾纤维化进而减轻 的肾损伤,引起我们的浓厚兴趣。本研究应用 干预 型 模型小鼠,探讨 对 模型肾脏足细胞损伤和肾纤维化的影响,进一步阐明 对 疾病进展过程中的作用和机制。材料与方法 实验动物 野生型小鼠购自济南朋悦实验动物繁育有限公司,选取 周龄的
5、雄性小鼠进行实验,体质量为 左右,每组小鼠 只。所有动物实验均遵守实验动物伦理学规范,饲养于 级动物房,每笼不超过 只小鼠,饲养环境温度、湿度适宜,自由饮食摄水,维持昼夜交替,每 天更换一次垫料,保证环境整洁。饮用水和鼠笼及其他物品均经过高压蒸汽灭菌后使用,限制人员进出饲养间频率,以减少动物产生应激反应。主要试剂与药品 ();链脲佐菌素(,)();肌酐、尿素氮等试剂盒(南京建成科技有限公司);试剂盒(美国 公司);(北京索莱宝科技有限公司);足突蛋白()抗体()、肾母细胞瘤基因(,)抗体()、结蛋白()抗体()、平滑肌肌动蛋白(,)抗体()、标记的二抗(,美国 公司)。单侧肾切除术为加速小鼠糖
6、尿病肾脏损伤,本研究采用单侧肾切除手术联合 注射诱导型糖尿病模型。手术方法腹腔注射 水合氯醛()麻醉小鼠,在右侧背部做切口,暴露出小鼠右侧肾脏,微血管夹夹闭肾门血管和输尿管,在近心端用缝合线进行结扎,在远心端剪断血管及输尿管,缝合伤口,水浴锅上保持小鼠体温,手术结束后补充 生理盐水。诱导 型 模型单侧肾切除术恢复一周后,用 进行腹腔注射(),连续注射 。注射前需禁食,第一天禁食 ,后四天禁食 ,造模后 周后测血糖,随机血糖 为糖尿病小鼠。对照组注射等量的生理盐水。治疗方法 组小鼠每天自由饮用 ()水溶液 ,对照组和 组正常自由饮水。组持续处理 周。尿液取材代谢笼接取 尿液,将尿液 、离心 后转
7、移至新的离心管中,冻于 保存。根据 试剂盒中的说明书方法进行检测。肾脏取材腹部解剖小鼠,摘取小鼠肾脏,去除被膜,小鼠肾脏沿纵轴切开,一半肾脏加到 中、提取 ,一半肾脏加入 固定,待做组织学染色,或一半肾脏 包埋后冻存于 待做免疫荧光。提取以及 实验按照 试滨州医学院学报 年 月第 卷第 期 ,剂盒说明书的步骤提取肾组织总 ,使用反转录试剂盒进行反转录得到 ,用于 。结果采用 设计与分析 软件 获得。表 包含本研究中使用的引物序列。与 归一化后,计算各 的表达水平。表 引物序列 免疫荧光染色将 包埋的肾组织取出,环境下切 的切片,使用甲醇 固定 ;胎牛血清()室温封闭 ;一抗均以 稀释,孵育过夜
8、,洗 遍;二抗以 稀释,室温避光孵育 ,洗 遍;加 室温避光孵育 ,洗 遍后 封片,使用 激光共聚焦显微镜(德国蔡司)观察拍照。组织学染色取出固定好的肾组织,梯度脱水后用石蜡包埋,切 石蜡切片,进行 和 染色,使用光学显微镜观察各组肾脏组织病理结构变化的情况。统计学方法使用 软件进行统计分析。呈正态分布的计量数据以均数 标准差(珋)表示。组间比较采用 检验,以 表示差异有统计学意义。结果 减轻 小鼠尿微量白蛋白水平血糖结果(图 )显示,组和 组 诱导成功,两组血糖均高于对照组。结果(图 )显示,与对照组相比,组小鼠后期尿微量白蛋白均显著升高();而与 组小鼠相比,组小鼠后期尿微量白蛋白显著降低
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