鳞状细胞癌代谢亚型及特征分析.pdf
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1、第 卷 第 期 年 月北京生物医学工程 基金项目:国家重点研发计划()、国家自然科学基金()资助作者单位:北京工业大学环境与生命学部(北京)通信作者:李晓琴。:鳞状细胞癌代谢亚型及特征分析韩振波 李晓琴 付继鹏 王猛 高斌摘 要 目的 鳞状细胞癌(,)是发生于表皮或附属器细胞的一种恶性肿瘤,它的高异质性是个性化治疗的主要挑战。从分子层面对 的研究已经得到了很大的进展,但是对 的代谢亚类研究仍然需要更多的探索。为了找到 潜在的代谢亚类,本文提出了一个 代谢亚类识别及特征分析的流程。方法 基于癌症基因组图谱(,)的 名 患者的代谢基因表达谱,使用共识聚类确定了两个亚类,分析了亚类的代谢特征、临床特
2、征、免疫浸润以及药物敏感性,并构建了一个用于预测鳞状细胞癌亚类的分类模型。结果 亚类具有较高的代谢活性、较低的免疫浸润和良好的预后。亚类具有较低的代谢活性、免疫检查点的高表达和较差的预后。结论 本文基于代谢基因的表达谱确定了新的 分类,并为 的诊断及个性化治疗提供了有价值的信息。关键词 鳞状细胞癌;代谢;免疫浸润;药物敏感性;分类:中图分类号;文献标志码 文章编号()本文著录格式 韩振波,李晓琴,付继鹏,等 鳞状细胞癌代谢亚型及特征分析 北京生物医学工程,():,():,:(:)【】(),(),【】;引言鳞状细胞癌(,)是发生于表皮或附属器细胞的一种恶性肿瘤,由于接触紫外线辐射、吸烟、饮酒或人
3、乳头瘤病毒等致癌物机会增加,鳞状细胞癌全球发病率急剧上升。根据癌症病发部位,常见于皮肤、头颈、食道、肺和宫颈等,而在胰腺、甲状腺、膀胱和前列腺等比较少见。是一种异质性的疾病,需要进行更多的研究去准确了解鳞状细胞癌的分子性质。传统的癌症分类主要是从组织学外观和生长部位进行分类,这仅反映了癌症部分的异质性,而分子分类却可以在治疗前预测最佳治疗策略以改善患者的整体预后。随着高通量测序技术的不断发展,多组学数据不断丰富,可将这些数据用于癌症的亚型分类。等使用免疫基因将 分为 个免疫亚型,其中免疫冷亚型的淋巴细胞浸润最少,非整倍体水平较高,患者的预后最差;而免疫热亚型表现出最高的 细胞浸润和较高的 反应
4、,并且这些患者的预后最好。等通过 个血管生成相关的基因将 分为两个亚型,血管生成亚型具有较低的免疫评分和基质评分,患者的预后较差;非血管生成亚型的肿瘤纯度较高,患者的预后较好。这些研究是对癌症分子分类的重要见解,并为癌症的诊断、治疗和预后提供了指导。实际上,癌细胞除了不受控制地增殖以外,其还会改变如:有氧糖酵解、谷氨酰胺分解和单碳代谢等代谢过程来促进其生长分裂。作为癌症中常被激活的通路 可以增强营养转运蛋白和代谢酶的活性来重编程细胞代谢,从而支持异常生长细胞的合成代谢需求。在致癌过程中,体细胞致癌基因和肿瘤抑制因子通过诱导基因发生改变进而转化细胞,随后引起代谢重编程。因此,基因表达在致癌驱动因
5、子和代谢表型之间架起了桥梁。最近的研究也证明了代谢通路的基因表达能够反映代谢活性。至今,许多代谢酶已被研究作为癌症治疗的靶标,然而特定肿瘤类型对特定抑制剂的敏感性仍需要进一步的研究。等根据 种代谢通路的 表达确定了 种癌症的肿瘤亚型,评估了它们的临床相关性,并证明了 或 是碳水合化物代谢亚型的主要调节因子。等利用代谢基因将结直肠癌(,)分为 个亚型,基于这 个亚型的分类可能有助于结直肠癌患者的预后和个性化治疗。在本研究中,使用基于代谢基因的共识聚类确定 分子亚型,分析了它们的临床特征、代谢特征、免疫浸润以及药物敏感性,建立 亚型的分类预测模型,将为基于代谢的 的分型诊断、预后和治疗的合理设计奠
6、定基础。数据及数据预处理从癌症基因组图谱(:)平台下载 的临床数据和 表达数据,其中 表达数据是原始数据(),并将 的原始数据转化成“”(每千个碱基的转录每百万映射读取的转录本数)用于后续分析。对于 的 的表达数据,本研究将正常样本、重复样本和没有临床信息的样本删除以后,一共有 个 样本被纳入研究,其中宫颈鳞状细胞癌(,)例、食管鳞状细胞癌(,)例、头颈鳞状细胞癌(,)例、肺鳞状细胞癌(,)例。对于基因,本文将重复的基因进行求平均并合并,共有 个基因被纳入研究。为了研究药物敏感性,从癌症药物敏感性基因组学(,:)平台下载对应癌症细胞系的 表达数据和药物敏感性数据,其中 表达数据是“”格式。对于
7、癌症药物敏感性数据,下载了 个细胞系的基因表达数据以及这些细胞系对 个抗癌药物的剂量反应数据。北京生物医学工程 第 卷 方法本文使用基于代谢基因的共识聚类确定了鳞状细胞癌分子亚型,分析了它们的临床特征、代谢特征、免疫浸润以及药物敏感性,并建立了 亚型的分类预测模型(图)。图 研究的流程图 亚型的识别及代谢特征分析 基于共识聚类的 代谢亚型获得根据 等研究成果,本文获取了 个与代谢相关的基因。课题组从 个基因中删除了代谢基因没有表达数据和绝对中位差低于 的基因;其次,使用 包 进行单因素 回归分析筛选具有显著预后价值的代谢基因();基于筛选得到的代谢基因使用 包 进行共识聚类;最后,使用 分布随
8、 机 近 邻 嵌 入 算 法(,)来降低数据的维度,并使用散点图可视化 代谢亚型之间的关系。不同 亚型的代谢特征分析基因集变异分析(,)是一种非参数、无监督的基因富集方法,可以根据转录组数据计算某些通路或者特征的评分。本文从 等研究中获取了 个与代谢相关的基因特征,并根据 注释整理了 种主要代谢通路的基因集。使用 算法计算出每个样本与 个代谢特征及 种主要代谢通路所对应的分数,并且使用 方法对 个代谢特征的评分进行差异分析,将 且 的特征定义为差异性特征。此外,本文还对下载的 个基因进行了基因富集分析(,)来确定 亚型与癌症标志通路之间的关系。亚型免疫浸润分析肿瘤微环境影响癌症的起始和进展,癌
9、细胞周围的免疫微环境能够抑制肿瘤生长或促进其发展。本研究使用 算法计算了 亚型的免疫评分、基质评分和肿瘤纯度,该算法可以反映免疫细胞和基质细胞基因特征的富集。本研究使用微环境细胞群计数器()算法进行了免疫浸润分析,是一种基于细胞表达谱数据来估计 种免疫细胞和 种基质细胞绝对丰度的算法。为了进一步评估 亚型的免疫微环境,使用单样本基因富集分析(,)计算了 种免疫细胞的丰度。此外,本研究还分析了 个免疫检查点的基因表达在 亚型之间的差异性。亚型分类模型的构建与药物敏感性分析本研究提出了一个 代谢亚型分类器的构建流程,并进一步对细胞系的药物敏感性进行分析(图)。本文使用 方法来计算 亚型之间差异表达
10、基因,并将 且 的基因定义为显著差异的基因。针对所得到的 亚型,本研究选择在所有差异表达基因中,且在细胞系中存在表达的基因,建立分类模型。将 名 患者按照 的比例随机分成了训练集和验证集。先对训练集的基因表达数据进行归一化处理,并删除方差小于 的特征。其次,使用卡方检验筛选与分类结果高度相关的特征。分别使用随机森林()、极端梯度提升()、轻量的梯度提升机()来选择特征基因,并将 第 期 韩振波,等:鳞状细胞癌代谢亚型及特征分析种算法共有的特征基因作为分类特征基因。基于分类 特 征 基 因,使 用 逻 辑 回 归 算 法()建立了一个用于预测 亚型的分类模型,并用 曲线下面积(,)和准确率(,)
11、来评价模型效果。之后,将训练好的分类模型用于 个细胞系的分类,确定其所属的亚型,并通过非参数 检验评估出不同类别细胞系在特定药物的 值是否具有差异。图 建立预测模型的流程图 结果及分析 共识聚类确定 代谢亚型使用绝对中位差和单因素 回归模型筛选得到了 个具有较高中位差和预后相关的代谢基因。之后,基于 个候选基因的 表达数据进行共识聚类。对聚类结果进行分析来确定最佳 值。结果显示,当 时,累积分布曲线下降坡度最平缓图();曲线在 到 时,下降速度最快图();此外,当 时,共识矩阵热图的边界最清晰,表明样本的聚类非常稳定图()。因此,为 代谢亚型的最佳聚类数。个鳞状细胞癌患者被分成了两个亚型(定义
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