同型半胱氨酸与动脉粥样硬化的相关性机制研究进展.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：左倩（1998），女，汉族，湖南邵阳人，研究生在读，研究方向为神经病学。-66-同型半胱氨酸与动脉粥样硬化的相关性机制研究进展 左 倩1 满荣勇2（通讯作者）胡爱民3 尹俊杰2 1.吉首大学，湖南 怀化 418000 2.吉首大学第四临床学院，湖南 怀化 418000 3.吉首大学第一附属医院，湖南 吉首 416000 摘要：摘要：高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHcy）是动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）的重要危险因素，可促进 AS 的发展和心血管事件的发生。然而，关于同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）促进 AS 的机制尚未完全了解，可能的机制包括氧化应激、内皮功能障碍、炎症、内质网应激以及血管平滑肌细胞增殖、迁移和表型转换等。本文阐述了 Hcy 诱导 AS 的机制及缓解 AS 的治疗方法，为 Hcy 诱导 AS 及后续 AS 相关疾病的诊治提供新的思路。关键词：关键词：同型半胱氨酸；动脉粥样硬化；相关性；机制 中图分类号：中图分类号：R541.4 高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHcy）是动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）的一个重要危险因素，它指的是空腹血浆同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）高于 15umol/L，根据空腹 Hcy浓度，HHcy 可分为轻度（15-30mol/L）、中度（30-100mol/L）和重度（100mol/L）1。HHcy的形成受到营养、遗传、年龄、性别、药物等多方面影响2。AS 是一种慢性炎症性疾病，是心脑血管疾病的病理基础，不稳定的动脉粥样硬化斑块破裂会导致血管狭窄或闭塞，导致心脑血管疾病的发生。近年来，大量研究表明3，Hcy 与 AS 的发生和发展密切相关，是心脑血管疾病的独立危险因素。虽然 Hcy 引起 AS 的具体机制尚未完全清楚，但可能与氧化应激、内皮功能障碍、炎症、血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cell，VSMCs）增殖、迁移、表型转换4以及内质网（Endoplasmic reticulum，ER）应激有关。在治疗方面，除了饮食疗法及补充维生素 B6/B12 和叶酸降低血浆 Hcy 外，还研究了许多针对不同损伤机制的治疗药物，如缓解 Hcy 诱导的内皮损伤的药物：褪黑激素5、雌激素6、一些降糖7和降脂药物。因此，进一步探讨Hcy 导致 AS 形成的机制及治疗办法，对后续 AS 的防治具有重要的科学和临床意义。1 同型半胱氨酸的来源及代谢 Hcy 是一种含巯基的非蛋白氨基酸，是由体内蛋氨酸去甲基化产生的代谢中间体，对于细胞周期进程和维持细胞稳态等过程具有生理学意义。Hcy8可以通过两种替代途径代谢：通过转硫途径不可逆地降解，或通过再甲基化途径重新甲基化回蛋氨酸。Hcy 通过 5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）或甜菜碱作为甲基供体重新甲基化为蛋氨酸。蛋氨酸合酶催化甲基从 5-MTHF 到Hcy 的转移，形成蛋氨酸和四氢叶酸9。该过程需要叶酸和维生素 B12 的参与。甜菜碱同型半胱氨酸 S-甲基转移酶（BHMT）主要在肝脏和肾脏中表达，并使用甜菜碱作为甲基供体，甜菜碱依赖性再甲基化通过使用非叶酸甲基供体和 BHMT 将 Hcy 回收为蛋氨酸3。转硫主要发生在肝脏和肾脏，在转硫途径中，同型半胱氨酸不可逆地降解为半胱氨酸。Hcy 在胱硫醚 合成酶（CBS）及辅助因子磷酸吡哆醛作用下与丝氨酸缩合形成胱硫醚，接着胱硫醚被胱硫醚 裂解酶（CSE）裂解为半胱氨酸10。2 高同型半胱氨酸血症形成的原因 血浆 Hcy 受多种因素影响，如营养、基因遗传、年龄、性别、药物、疾病状态等2。探究血浆 Hcy 升高原因，对 HHcy 及其引起的损伤的治疗具有重要意义。2.1 营养 大量研究证明维生素 B6、B12 和叶酸在 Hcy 的代谢中具有重要作用。维生素 B6、B12 以及叶酸的缺乏中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-67-会导致血浆 Hcy 浓度显著升高。维生素 B12 水平降低与许多生理病理状况相关，如老年、怀孕、饮食缺乏、减肥手术、肠道疾病、药物治疗和尿毒症相关的营养不良。这种缺乏通常是由吸收不良或摄入减少引起的。维生素 B6 主要来源于动物肉类中，但烹饪可能会导致维生素B6的大量损失，具体取决于食物中存在的形式。虽然已经确定叶酸、B12和B6的缺乏会导致Hcy升高，但与 B 族维生素相比，叶酸治疗在降低 Hcy 上作用更为显著。2.2 遗传 5-10-亚甲基四氢叶酸还原酶（5-10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是叶酸和 Hcy 代谢中必不可少的酶11。MTHFR 催化 5-10-MTHF 不可逆还原为 5-甲基 THF，这是一种循环形式的叶酸，用于 Hcy 再甲基化为蛋氨酸。MTHFR 促进蛋氨酸合酶将 Hcy 转化为蛋氨酸；MTHFR 活性受损可使 Hcy 水平增加约 25%，并且可能发生在一些美国亚群的 40%中。导致 Hcy 水平升高的遗传酶突变中最常见的是 MTHFR C677T,意味着在 MTHFR 基因的 677 位置，预期的 DNA 碱基“C”被“T”取代，编码胞嘧啶的碱基突变为胸腺嘧啶，导致酶中的氨基酸从丙氨酸变为缬氨酸。这种常见的 MTHFR 基因突变会影响 Hcy 水平，并被认为会导致 HHcy、叶酸水平降低和几种心血管相关疾病。2.3 性别 通常男性血浆 Hcy 浓度会高于女性。绝经前女性的同型半胱氨酸浓度通常比男性低 20%。同型半胱氨酸浓度可能因性激素差异、男性肌酐浓度较高或男性肌肉质量高于女性而存在性别差异。2.4 疾病 研究表明，血浆Hcy水平在某些疾病状态下升高，例如各种癌症12，妊娠并发症13，银屑病，甲状腺功能减退，糖尿病14和肾功能不全15。其中，与 HHcy 关系最密切的疾病是慢性肾功能衰竭。血浆 Hcy 水平与肌酐水平呈正相关16，具体机制有待进一步研究。可能的机制是慢性肾功能衰竭抑制Hcy代谢的关键酶（如（CBS 和甜菜碱同型半胱氨酸 S-甲基转移酶（BHMT）的活性或失活，导致 Hcy 代谢的抑制和 Hcy 的积累。乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌患者由于恶性细胞中蛋氨酸代谢改变而增加 Hcy。一项研究提示增殖肿瘤细胞不能代谢内源性同型半胱氨酸；因此，导致高 Hcy 浓度。2.5 药物 一些降脂药物如贝特类可以增加血浆 Hcy。从机制上讲，非诺贝特可以通过降低肾功能显着增加血浆 Hcy水平。因此，应权衡用这些药物治疗胆固醇浓度升高的益处与 Hcy 升高的可能长期风险。甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸转化为具有生理活性的四氢叶酸，从而增加血浆 Hcy17。2.6 年龄 血浆 Hcy 通常被认为随着年龄的增长而增加。这种现象的具体机制尚不清楚。辅因子水平降低或肾功能损害以及 CBS 活性的年龄依赖性降低可能是一部分原因。3 动脉粥样硬化的形成 动脉粥样硬化生成是由含有载脂蛋白 B 的脂蛋白保留在动脉壁下.这些保留的脂蛋白，可能在氧化修饰后，引发慢性炎症反应，最初涉及单核细胞来源的巨噬细胞，然后涉及其他炎症细胞，包括 T 细胞和肥大细胞。动脉粥样硬化斑块通常发生在层流紊乱和剪切应力改变的部位。这使得脂质和免疫细胞浸润到血管壁的内皮下间隙。位于内皮下间隙的低密度脂蛋白颗粒可以被 ROS 氧化，氧化的低密度脂蛋白（oxLDL）刺激炎症反应。内皮细胞被炎症反应激活，并增强趋化因子的分泌和吸引并结合单核细胞的细胞表面粘附分子的表达。循环单核细胞被募集到损伤部位，在那里它们附着在内皮上。其他类别的白细胞（如 T 淋巴细胞）被募集到内皮细胞并导致持续的局部炎症。然后单核细胞迁移到血管中，分化成巨噬细胞并摄取氧化低密度脂蛋白。巨噬细胞吞噬氧化的低密度脂蛋白并分化成富含脂质的泡沫细胞，这些泡沫细胞失去迁移能力并积聚形成斑块的脂肪核心。同时，炎症条件刺激 VSMC通过内部弹性层从血管壁介质层迁移到内膜，VSMC 有助于分泌细胞外基质成分，如胶原蛋白，纤连蛋白和弹性蛋白，这些成分在斑块的脂肪核心周围形成保护性纤维帽18。这个帽子通常覆盖在巨噬细胞衍生的泡沫细胞的集合上，其中一些可以死亡，特别是通过细胞凋亡，并释放细胞外积累的脂质。死细胞的低效清除可促进细胞碎片和细胞外脂质的积累，形成富含脂质的池，称为斑块坏死核心。中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-68-4 同型半胱氨酸促进动脉粥样硬化形成机制 4.1 氧化应激 氧化应激是指 ROS 产生19和内源性抗氧化剂防御之间的不平衡20。大量证据强调了氧化应激在 Hcy 诱导的动脉粥样硬化中的重要作用2,21。氧化应激是导致HHcy 诱导的细胞损伤和功能障碍的主要生化机制。有研究表明，HHcy 能通过不同分子机制，或调节活性氧的产生，或损害相关抗氧化系统，来诱导氧化应激。4.1.1 活性氧的产生 活性氧包括超氧阴离子、羟基自由基和过氧化氢。细胞超氧阴离子主要由尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧 化 酶（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,Nox,NADPH 氧化酶）、黄嘌呤氧化酶（XO）或线粒体电子传递系统产生。在动脉粥样硬化的早期阶段，Nox 是血管壁活性氧（ROS）的主要来源。它将 O2 还原为超氧阴离子，后者又与一氧化氮（NO）相互作用，生成非常有效的氧化剂过氧亚硝酸盐，降低 NO 生物利用度并导致内皮功能障碍。Hcy 可通过上调 HHcy 小鼠中 Nox 的表达，来增加超氧阴离子的产生。在细胞培养和动物模型中，Hcy 可与内皮一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase,eNOS）解偶联来产生超氧阴离子。eNOS 是血管 NO 的主要来源，通过其对 VSMCs 的松弛作用，起到强大的血管扩张剂的作用。NO 的进一步作用包括减少白细胞对内皮细胞的附着、减少 VSMC 增殖和抑制血小板聚集。然而，eNOS在氧化应激条件下会变得解耦联。在动脉粥样硬化中，低密度脂蛋白氧化刺激 Nox，增加超氧化物的产生。超氧化物与 NO 反应生成过氧亚硝酸盐，氧化必需的 eNOS辅因子四氢生物蝶呤（BH4），导致 BH4 缺乏，使得 eNOS变得解偶联并产生超氧化物，从而促进进一步解耦。越来越多的证据表明，XO 与动脉粥样硬化的发病机制有关。与无症状斑块相比，有症状动脉粥样硬化患者斑块的 XO 表达显著更高22。XO 表达增加可能是振荡剪切应力的结果，因为振荡剪切应力会增加内皮细胞中黄嘌呤氧化酶：黄嘌呤脱氢酶的比例，从而增加超氧化物的产生。4.1.2 抗氧化系统受损 细胞抗氧化系统包括酶促和非酶促抗氧化剂。前者包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、对氧磷酶、硫氧还蛋白、一氧化氮和线粒体解偶联蛋白；后者为 ROS 清除剂，如谷胱甘肽、维生素 A、维生素 C 和维生素 E。线粒体解偶联蛋白可通过调节线粒体内膜的质子梯度从而控制 ROS 释放的能力，在动脉粥样硬化中起着关键作用。有研究表示，在心脏病患者中，HHcy 水平与谷胱甘肽降低有关，也被证明与维生素 B12 和维生素 E 的减少有关，这在一定程度上强调了抗氧化系统受损与 Hcy 介导的氧化应激的相关性。4.2 内皮功能障碍 内皮细胞是血管壁稳态的主要调节因子，具有调节血管张力、血管通透性、凝血和纤维蛋白溶解、炎症反应和细胞生长等多种功能。内皮功能障碍在 HHcy介导的 AS 中起着重要作用2。4.2.1 ROS 和 NO NO减少和ROS增加是内皮功能障碍和AS形成的诱因。经内皮产生的 NO 可抑制 AS 期间的多种事件，如抑制内皮细胞活化2、巨噬细胞浸润、炎症23等。ROS的过度积累会破坏抗氧化系统，导致氧化应激。而氧化应激可进一步导致 NO 的氧化失活和 eNOS 的解偶联，进一步降低 NO 的生物利用度，并促进更多 ROS 的形成。Hcy 可以通过介导 ROS 产生或损害抗氧化系统来诱导内皮细胞中的氧化应激。Hcy 还可以通过激活蛋白激酶C 来抑制一氧化氮合酶（NOS）并减少内皮细胞中的 NO合成2。4.2.2 脂质和脂蛋白 脂质和脂蛋白代谢异常是 AS 的重要危险因素。当内皮受损时，LDL 可以浸润到内膜并与 ROS 反应形成oxLDL，其可以被巨噬细胞和 VSMC 吞噬以形成泡沫细胞并逐渐形成动脉粥样硬化斑块18。已经知道 Hcy 可以诱导 ROS 积累并产生氧化应激，这可以增强 LDL 的氧化以促进 AS。因此，Hcy 可以通过影响脂蛋白的代谢紊乱来破坏血管内膜，促进 AS 的发展。4.2.3 硫化氢信号通路失调 CBS 和 CSE 可使用半胱氨酸作为底物，并依赖 5-磷酸吡哆醛来产生二硫化物2。H2S 是一种气体递质，作用于各种靶向信号通路，在血管稳态中发挥重要作用，其可调节多种内皮功能，如血管生成、增殖和迁移24。CSE/H2S 通路下调在 AS 的发展中具有重要的病理作用。外源性 H2S 治疗或 CSE 过表达可以通过上调microRNA（miR）-126-3p 来挽救高葡萄糖诱导的 EC中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-69-迁移损伤25。HHcy 可引起 CSE 和 CBS 下调，从而引起H2S 的产生损伤。研究表明，外源性 H2S 治疗可以通过抑制线粒体毒性来缓解 Hcy 诱导的内皮功能障碍。4.3 炎症 核因子 B（nuclear factor kappa-B,NF-B）是一种调节炎性细胞因子表达的转录因子，NF-B 通常被抑制性 IB 蛋白保持在细胞质中。然而，IB磷酸化可以使NF-B易位到细胞核并诱导包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-18（IL-18）在内的促炎基因的转录。IL-1 增加粘附分子和趋化因子（如细胞黏附分子-1（ICAM-1）、血管黏附分子-1（VCAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达，这些分子在 AS 初始阶段募集白细胞和单核巨噬细胞。有研究表明，Hcy可通过赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1A 上调 SNF1的表达，导致巨噬细胞中 H3K4me1 修饰和 IL-1 水平升高，进而促进 AS 的形成26。HHcy 可通过降低 NF-B 蛋白亚硝基化来激活转录因子 NF-B，进而刺激细胞因子、趋化因子、白细胞黏附分子的产生，从而有助于内皮活化、白细胞募集、血管炎症和动脉粥样硬化形成，如 Hcy 可通过激活 NF-B 诱导促炎细胞因子（如 MCP-1 和 IL-8）的产生，这两种蛋白可增强单核细胞对内皮细胞的黏附以及它们向内皮下细胞间隙的募集，这是 AS 病变发展的重要步骤。4.4 血管平滑肌细胞增殖、迁移和表型转换 VSMCs 增殖是 AS 的一个突出特征，其异常增殖是AS 病理生理病程的关键因素。VSMCs 会导致动脉壁的功能和结构变化，其聚集将触发 AS 的发生。有证据表明，VSMCs 影响动脉粥样硬化的每一步，谱系追踪研究证实动脉粥样硬化病变由至少 30%的 VSMCs 来源细胞组成。异常的血管重塑过程是许多血管病变的基本组成部分。研究表明，HHcy 可通过多种机制启动一场血管重构过程，并通过增加基质金属蛋白酶（MMPs）的表达和活性来发挥其致动脉粥样硬化作用。MMPs 由多种细胞类型分泌，可介导稳定动脉粥样硬化病变进展为不稳定表型。MMP-9 和 MMP-2 是 MMPs 家族的成员，与动脉粥样硬化斑块的稳定性密切相关。MMP-9 在动脉粥样硬化的进展中起着关键作用。MMP-2 是血管重塑的独立危险因素，是参与降解机制的关键酶之一。当动脉粥样硬化内皮受损时，单核细胞/巨噬细胞和内皮细胞分泌 MMP-2。MMP-2 可促进细胞外基质降解，促进斑块形成后 VSMCs 的增殖和迁移。VSMCs 的迁移和表型转换在 AS 的进展中起关键作用。有文献指出27，利拉鲁肽可通过阻断前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 kexin9（Suppressing proprotein convertase subtilisin kexin9，PCSK9）/低密度脂蛋白受体（Low-density lipoprotein receptor，LDLR）信号来抑制 Hcy 诱导的 VSMCs 的增殖和表型转换。4.5 内质网应激 ER 应激可引起脂质代谢紊乱、炎症反应和凋亡，这些是动脉粥样硬化发生和发展的基本过程。4.5.1 凋亡 ER 应激在晚期病变巨噬细胞的死亡中起关键作用，体内外研究支持ER应激诱导的巨噬细胞凋亡是炎症性坏死核心生成的关键事件，并导致晚期动脉粥样硬化斑块的不稳定性，为随后的斑块破裂奠定基础。作为对 ER 应激的初始反应，未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）主要通过阻断蛋白质翻译、上调 ER 伴侣蛋白、促进蛋白质折叠以及引导错误折叠的蛋白质进入正确的降解途径来调节和恢复 ER 功能。当 UPR 不能使 ER 功能正常化时，ER 应激延长会激活促凋亡途径并最终诱导细胞凋亡，这已被公认为动脉粥样硬化和许多心血管疾病的重要病理因素。有研究表明28，ER 应激介导的巨噬细胞凋亡在HHcy 加重 AS 的发病机制中起重要作用。其可能的机制为 Hcy 通过上调 Ero1 表达，激活 ER 应激依赖性巨噬细胞凋亡，促进动脉粥样硬化中脆弱斑块的形成。4.5.2 脂质代谢 研究表明，Hcy 中存在反应性硫醇基团，可通过与蛋白质中的半胱氨酸残基进行二硫交换，引起维持正常血管功能的关键蛋白质的功能改变。研究表明，Hcy诱导的 ER 应激导致内源性固醇反应途径失调，引起肝脏生物合成及对胆固醇和甘油三酯的摄取增加。5 高同型半胱氨酸血症的治疗 由于HHcy对动脉粥样硬化的发生发展起着重要作用，及时监测、降低和评估 HHcy 患者的血液 Hcy 水平是一个值得讨论和研究的课题。当发现血浆 Hcy 水平中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-70-升高时，可以首先尝试饮食疗法和生活方式改变。大多数 HHcy 是由长期低水平的叶酸和维生素 B12 引起的。纠正叶酸和维生素 B12 的缺乏可以降低 Hcy 水平。水果，蔬菜和低脂乳制品富含叶酸和 B12，低饱和脂肪酸和低脂肪膳食也可以降低 Hcy 水平。此外，应限制蛋氨酸摄入量。另一个要引入的是药物治疗，其中包括叶酸、甜菜碱和维生素补充剂，如维生素 B12 和 B6。叶酸和维生素 B6/B12 可以缓解 Hcy 诱导的内皮细胞凋亡，氧化应激和线粒体功能障碍，叶酸还可以调节 DNA甲基化以延迟 AS。6 总结与讨论 作为重要的促 AS 危险因素，HHcy 促进心血管疾病的发生和发展。血浆 Hcy 水平升高的原因包括营养、遗传、年龄、性别、药物等。目前，Hcy 诱导 AS 的机制包括氧化应激、内皮功能障碍、内质网应激、血管平滑肌细胞增殖和炎症。治疗 HHcy 的方法包括饮食疗法和补充维生素B12/B6 和叶酸。近期有研究表明29，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）对 HHcy 有一定治疗作用。EGCG通过抑制蛋白激酶 C 的活化和 ROS 的产生，抑制 Hcy介导的 NADPH 氧化酶的活化，恢复内源性抗氧化酶、SOD 的活性。此外，EGCG 可恢复 Hcy 介导的蛋白激酶 B去磷酸化，降低 eNOS 的表达。即使 B 族维生素降低 Hcy 水平，这似乎并没有降低心血管疾病的风险。因此，HHcy 和 B 族维生素缺乏与 AS 之间的因果关系尚不清楚，确切的机制仍有待研究。一种可能的解释是，降低 Hcy 的有益作用被补充 B族维生素（特别是高剂量叶酸）的直接不良反应所抵消，或者与 B 族维生素对晚期 AS 病变的促炎和促增殖作用有关。这也可能与以下事实有关：尽管血浆 Hcy水平降低，但细胞内 Hcy 浓度没有显着变化。可即便如此，B 族维生素和叶酸可以通过降低血浆 Hcy 水平和改善表观遗传因子来缓解 AS 的进展30。因此，需要更多的干预措施和实验研究来解决现有的知识差距21。最后，血管损伤可能仅由细胞内或组织结合的 Hcy介导，与血清 Hcy 水平如何变化无关。还应该考虑到，许多心血管疾病患者患有合并症（糖尿病、高血压、久坐不动的生活方式等），这可能会使叶酸作为治疗高水平 Hcy 的有效性复杂化。此外，还应考虑这些患者的心血管疾病进展和合并症，因为单独使用叶酸或与维生素 B6 和 B12 联合使用可能不足以从根本上逆转这些患者长期存在的既定健康问题。参考文献 1Cesari M,Rossi G P,Sticchi D,et al.Is homocysteine important as risk factor for coronary heart disease?J.Nutrition,metabolism,and cardiovascular diseases:NMCD,2005,15(2):140-7.2Yuan D,Chu J,Lin H,et al.Mechanism of homocysteine-mediated endothelial injury and its consequences for atherosclerosis J.Frontiers in cardiovascular medicine,2022(9):1109445.3Paganelli F,Mottola G,Fromonot J,et al.Hyperhomocysteinemia and Cardiovascular Disease:Is the Adenosinergic System the Missing Link?J.International journal of molecular sciences,2021,22(4).4Koklesova L,Mazurakova A,Samec M,et al.Homocysteine metabolism as the target for predictive medical approach,disease prevention,prognosis,and treatments tailored to the person J.The EPMA journal,2021,12(4):477-505.5Karolczak K,Watala C.Melatonin as a Reducer of Neuro-and Vasculotoxic Oxidative Stress Induced by Homocysteine J.Antioxidants(Basel,Switzerland),2021,10(8).6Zhang D,Hong X,Wang J,et al.Estradiol-17 inhibits homocysteine mediated damage by promoting H(2)S production via upregulating CBS and CSE expression in human umbilical vein endothelial cells J.Journal of cellular biochemistry,2021,122(9):915-25.7Cheng C K,Luo J Y,Lau C W,et al.A GLP-1 analog lowers ER stress and enhances protein folding to ameliorate homocysteine-induced endothelial dysfunction J.Acta pharmacologica Sinica,2021,42(10):1598-609.中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-71-8Moretti R,Caruso P.The Controversial Role of Homocysteine in Neurology:From Labs to Clinical PracticeJ.International journal of molecular sciences,2019,20(1).9Ghergurovich J M,Xu X,Wang J Z,et al.Methionine synthase supports tumour tetrahydrofolate pools J.Nature metabolism,2021,3(11):1512-20.10Sbodio J I,Snyder S H,Paul B D.Regulators of the transsulfuration pathway J.British journal of pharmacology,2019,176(4):583-93.11Raghubeer S,Matsha T E.Methylenetetrahydrofolate(MTHFR),the One-Carbon Cycle,and Cardiovascular Risks J.Nutrients,2021,13(12).12Hasan T,Arora R,Bansal A K,et al.Disturbed homocysteine metabolism is associated with cancer J.Experimental&molecular medicine,2019,51(2):1-13.13Dai C,Fei Y,Li J,et al.A Novel Review of Homocysteine and Pregnancy Complications J.BioMed research international,2021(2021):6652231.14Mohammad G,Radhakrishnan R,Kowluru R A.Hydrogen Sulfide:A Potential Therapeutic Target in the Development of Diabetic Retinopathy J.Investigative ophthalmology&visual science,2020,61(14):35.15Gylling B,Myte R,Ulvik A,et al.One-carbon metabolite ratios as functional B-vitamin markers and in relation to colorectal cancer risk J.International journal of cancer,2019,144(5):947-56.16Garcia-Alfaro P,Rodriguez I,Pascual M A.Evaluation of the relationship between homocysteine levels and bone mineral density in postmenopausal women J.Climacteric:the journal of the International Menopause Society,2022,25(2):179-85.17Sirichoat A,Anosri T,Kaewngam S,et al.Neuroprotective properties of chrysin on decreases of cell proliferation,immature neurons and neuronal cell survival in the hippocampal dentate gyrus associated with cognition induced by methotrexate J.Neurotoxicology,2022(92):15-24.18Batty M,Bennett M R,Yu E.The Role of Oxidative Stress in Atherosclerosis J.Cells,2022,11(23).19Ma Y,Liang X,Li C,et al.5-HT(2A)Receptor and 5-HT Degradation Play a Crucial Role in Atherosclerosis by Modulating Macrophage Foam Cell Formation,Vascular Endothelial Cell Inflammation,and Hepatic Steatosis J.Journal of atherosclerosis and thrombosis,2022,29(3):322-36.20Hajam Y A,Rani R,Ganie S Y,et al.Oxidative Stress in Human Pathology and Aging:Molecular Mechanisms and PerspectivesJ.Cells,2022,11(3).21Herrmann W,Herrmann M.The Controversial Role of HCY and Vitamin B Deficiency in Cardiovascular Diseases J.Nutrients,2022,14(7).22Ganji M,Nardi V,Prasad M,et al.Carotid Plaques From Symptomatic Patients Are Characterized by Local Increase in Xanthine Oxidase Expression J.Stroke,2021,52(9):2792-801.23Ning K,Wang M J,Lin G,et al.eNOS-Nitric Oxide System Contributes to a Novel Antiatherogenic Effect of Leonurine via Inflammation Inhibition and Plaque Stabilization J.The Journal of pharmacology and experimental therapeutics,2020,373(3):463-75.24Citi V,Martelli A,Gorica E,et al.Role of hydrogen sulfide in endothelial dysfunction:Pathophysiology and therapeutic approaches J.Journal of advanced research,2021(27):99-113.25Xue W L,Chen R Q,Zhang Q Q,et al.Hydrogen sulfide rescues high glucose-induced migration dysfunction in HUVECs by upregulating miR-126-3p J.American journal of physiology Cell physiology,2020,318(5):857-869.26Xie L,Ding N,Zhang H,et al.SNF5 promotes IL-1 expression via H3K4me1 in atherosclerosis induced 中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-72-by homocysteine J.The international journal of biochemistry&cell biology,2021(135):105974.27Ji J,Feng M,Niu X,et al.Liraglutide blocks the proliferation,migration and phenotypic switching of Homocysteine(Hcy)-induced vascular smooth muscle cells(VSMCs)by suppressing proprotein convertase subtilisin kexin9(PCSK9)/low-density lipoprotein receptor(LDLR)J.Bioengineered,2021,12(1):8057-66.28Zhang N,Zhu L,Wu X,et al.The regulation of Ero1-alpha in homocysteine-induced macrophage apoptosis and vulnerable plaque formation in atherosclerosis J.Atherosclerosis,2021(334):39-47.29Pai P Y,Chou W C,Chan S H,et al.Epigallocatechin Gallate Reduces Homocysteine-Caused Oxidative Damages through Modulation SIRT1/AMPK Pathway in Endothelial CellsJ.The American journal of Chinese medicine,2021,49(1):113-29.30Hou H,Zhao H.Epigenetic factors in atherosclerosis:DNA methylation,folic acid metabolism,and intestinal microbiota J.Clinica chimica acta;international journal of clinical chemistry,2021(512):7-11.