中毒性肝损害诊断与治疗专家讲座.pptx

中毒性肝衰竭中毒性肝衰竭诊疗与治疗诊疗与治疗 Acute Hepatic Failure Acute Hepatic Failure临沭县人民医院临沭县人民医院感染性疾病科感染性疾病科刘后勤刘后勤中毒性肝损害诊断与治疗第1页肝损伤致病原因肝损伤致病原因药品药品毒性毒性肝脏损伤肝脏损伤肝硬化肝硬化病毒性病毒性本身免疫性本身免疫性酒精性酒精性肝炎肝炎病毒性病毒性本身免疫性本身免疫性酒精性酒精性缺血再灌注缺血再灌注损伤损伤全身性感染、全身性感染、休克休克抗肿瘤放抗肿瘤放化疗化疗陈贻胜陈贻胜中华消化杂志中华消化杂志；20（5）：）：335336排斥反应排斥反应肝内胆管病变肝内胆管病变原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎硬化性胆管炎移植物排异移植物排异结节病结节病全胃肠外营全胃肠外营养养胆道梗阻胆道梗阻中毒性肝损害诊断与治疗第2页 药品药品/中毒性肝损害定义中毒性肝损害定义药品药品/中毒性肝损害中毒性肝损害（drug inuced liver injury,drug inuced liver injury,DILIDILI）是是指指因因为为药药品品或或毒毒物物及及其其代代谢谢产产物物引引发发肝肝脏脏损损害害。能能够够发发生生在在以以往往没没有有肝肝病病史史健健康康者者或或原原来来就就有有严严重重疾疾病病病病人人，在在使使用用某某种种药药品品后后发发生生程程度度不不一一样样肝肝脏脏损损害。害。中毒性肝损害诊断与治疗第3页中草药没有毒性；中草药没有毒性；有毒药品才会损害肝脏；有毒药品才会损害肝脏；药品毒性与使用剂量、时间呈正比；药品毒性与使用剂量、时间呈正比；药品都在肝脏代谢解毒；药品都在肝脏代谢解毒；药品可损害肝脏，但并不严重；药品可损害肝脏，但并不严重；药品毒性作用是能够预测；药品毒性作用是能够预测；药品性肝损害一定出现在用药后很快；药品性肝损害一定出现在用药后很快；药品引发毒副作用（药品引发毒副作用（ADRADR）是医疗事故。）是医疗事故。存在误区存在误区中毒性肝损害诊断与治疗第4页AHFAHF（中毒性肝衰竭）定义（中毒性肝衰竭）定义Q各种病因引发大量肝细胞坏死及各种病因引发大量肝细胞坏死及 严重肝功效损害严重肝功效损害Q既往无肝病史既往无肝病史Q病后病后2 2周内周内出现出现IIII度以上肝性脑度以上肝性脑 病综合征病综合征 中毒性肝损害诊断与治疗第5页 依据肝衰竭病理组织学特征依据肝衰竭病理组织学特征 和病情发展速度分类和病情发展速度分类 类型类型 定义定义急性肝功效衰竭急性肝功效衰竭 急性起病急性起病,2,2周以内出现周以内出现度以上度以上 肝性脑病为特征肝功效衰竭肝性脑病为特征肝功效衰竭亚急性肝功效衰竭亚急性肝功效衰竭 起病较急起病较急,15,15日日2626周出现肝功周出现肝功 能衰竭临床表现能衰竭临床表现慢加急性功效衰竭慢加急性功效衰竭 在慢性肝病基础出现急性肝功效在慢性肝病基础出现急性肝功效 失代偿失代偿慢性肝功效衰竭慢性肝功效衰竭 在肝硬化基础上在肝硬化基础上,出现慢性肝功效出现慢性肝功效 失代偿失代偿中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志 ，2424：422422中毒性肝损害诊断与治疗第6页流行病学流行病学中毒性肝损害诊断与治疗第7页据报道据报道11001100各种药品、化学物、毒素各种药品、化学物、毒素以及越来越多中草药可引发药品性肝以及越来越多中草药可引发药品性肝病。病。药品和毒素所致暴发性肝衰竭占药品和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-20%-40%40%。全球全部药品不良反应中，药品性肝全球全部药品不良反应中，药品性肝病总发生率病总发生率3%-9%3%-9%。Lewis JH.Drug-induced liver disease.Best Practice of Medicine.January .药品性肝病发生率药品性肝病发生率中毒性肝损害诊断与治疗第8页每年每年14/100,00014/100,000位居民发生位居民发生DILIDILI（药（药品中毒性肝损害）品中毒性肝损害）其中其中12%12%需要住院，需要住院，6%6%死亡死亡发病率是每年上报发病率是每年上报DILIDILI1616倍倍,但仍低但仍低于实际数量于实际数量 Hepatology;36:451-455.法国法国SgroSgro等等19971997 调查调查8130181301例居民例居民中毒性肝损害诊断与治疗第9页几个药品引发肝病发生率几个药品引发肝病发生率发生率（发生率（1/101/10万例病人万例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林异烟肼、氯丙嗪、丹曲林l 200-雌激素雌激素 10-25 10-25酮康唑酮康唑 5-50 5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林 1-10 1-10阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林酚、双氯西林 0.5-3 0.5-3米诺环素米诺环素 0.1-1 0.1-1姚光弼姚光弼,主编主编.临床肝脏病学临床肝脏病学.上海科学技术出版社上海科学技术出版社,.3,P514药药物物中毒性肝损害诊断与治疗第10页药源性肝损药源性肝损国国外外报报导导药药源源性性肝肝损损害害发发生生率率占占全全部部药药品品反反应应10%10%15%15%，仅仅次次于于皮皮肤肤粘膜损害和药品热粘膜损害和药品热中毒性肝损害诊断与治疗第11页其它肝炎其它肝炎9090其它肝炎其它肝炎60 普通人群中普通人群中1010肝炎为药品性肝损害肝炎为药品性肝损害 老年人群中老年人群中4040肝炎为药品性肝损害肝炎为药品性肝损害中毒性肝损害诊断与治疗第12页50%死亡死亡药品性药品性25n美美国国15152525暴暴发发性性肝肝功功效效衰衰竭竭由由药药品品不不良良反反应应引引发发，病病死死率率高高达达5050中毒性肝损害诊断与治疗第13页l原因原因影响影响举例举例l年纪年纪6060岁易患，病情重岁易患，病情重儿童多见儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类水杨酸类性别性别女性多见女性多见男性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量剂量l血浓度与剂量血浓度与剂量相关相关l部分与剂量相部分与剂量相关关l增加肝脏纤维增加肝脏纤维化化l一些草药一些草药l抗癌药、哌克昔林、他克林、氧抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林青霉素、丹曲林l甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素A遗传遗传l家族史家族史l与与HLA显著相显著相关关l线粒体缺点、线粒体缺点、家族史家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸丙戊酸丙戊酸l其它反其它反应应交叉过敏反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版中毒性肝损害诊断与治疗第14页l原因原因影响影响举例举例酗酒酗酒肝毒性阈值降低，发肝毒性阈值降低，发生率生率 ，预后差，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖肥胖发生率发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿饥饿发生率发生率对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝脏病肝脏病肝损伤肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病糖尿病肝纤维化肝纤维化甲氨喋呤甲氨喋呤HIV/HIV/艾滋艾滋病病过敏反应过敏反应磺胺药磺胺药l肾功肾功效减效减退退肝毒性、纤维化肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤合并用药合并用药异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝移植肝移植血管毒性血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版中毒性肝损害诊断与治疗第15页AHFAHF病因病因Q毒毒 物：物：四氯化碳、毒覃、磷四氯化碳、毒覃、磷 、酒精、酒精Q药药 物：物：能能治治病，也能病，也能致致病病 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺 苯妥英、抗结核药、苯妥英、抗结核药、中草药、减肥药中草药、减肥药Q缺血缺氧：休克、缺血缺氧：休克、充血性心衰、心肌梗塞充血性心衰、心肌梗塞Q病毒性肝炎：甲、乙、丙、丁、戊病毒性肝炎：甲、乙、丙、丁、戊Q非肝炎病毒：巨细胞病毒、非肝炎病毒：巨细胞病毒、EBEB病毒、肠道病毒病毒、肠道病毒Q细菌及寄生虫：严重细菌感染、血吸虫细菌及寄生虫：严重细菌感染、血吸虫Q代谢性疾病：代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝Q其它疾病：其它疾病：本身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤、先天性胆本身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤、先天性胆道闭锁、创伤、中暑道闭锁、创伤、中暑中毒性肝损害诊断与治疗第16页发生机制发生机制中毒性肝损害诊断与治疗第17页直接毒性作用直接毒性作用不再用不再用“毒药毒药”:如锑剂如锑剂必须使用必须使用“毒药毒药”:如各种肿瘤化如各种肿瘤化 疗药疗药被被挖挖掘掘新新“毒毒药药”:如如三三氧氧化化二二砷砷（砒砒霜）、斑蝥霜）、斑蝥不论是不论是FDAFDA还是还是SFDASFDA，都慎重地同意，都慎重地同意“毒药毒药”上市上市中毒性肝损害诊断与治疗第18页释出释出酶类酶类药品药品大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合核酸等共价结合肝细胞肝细胞P450亲电子基团亲电子基团自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2）膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶损害肝细胞结损害肝细胞结构和功效构和功效Ca+自稳机制自稳机制膜泵系统膜泵系统线粒体线粒体细胞骨架破坏细胞骨架破坏细胞死亡细胞死亡诱导脂质过氧化诱导脂质过氧化中毒性肝损害诊断与治疗第19页可预测性可预测性剂量依赖性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常 固定和短暂固定和短暂暴露人群中肝损伤发病率高暴露人群中肝损伤发病率高在试验动物模型上可复制在试验动物模型上可复制代表药品：对乙酰氨基酚代表药品：对乙酰氨基酚(扑热息痛扑热息痛)、四、四 氯化碳、氯仿、氯化碳、氯仿、2-2-硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点直接毒性作用特点中毒性肝损害诊断与治疗第20页间接毒性作用间接毒性作用药品经过药品经过1 1相药酶催化后变有毒或毒性增加相药酶催化后变有毒或毒性增加含有解毒作用含有解毒作用1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏1 1相相酶酶被被诱诱导导或或抑抑制制，低低毒毒或或无无毒毒药药品品变变得得有毒有毒,或者相反或者相反2相酶降低或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶降低或缺乏，毒性代谢产物堆积中毒性肝损害诊断与治疗第21页“增毒增毒”CYP450CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药品毒性更强药品毒性更强药品毒性减弱药品毒性减弱中毒性肝损害诊断与治疗第22页“减毒减毒”CYP450CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药品毒性减弱药品毒性减弱药品毒性更强药品毒性更强中毒性肝损害诊断与治疗第23页免疫免疫“毒性毒性”作用作用特点：特点：不可预测性；不可预测性；仅发生在一些人或人群（特异体质），或有仅发生在一些人或人群（特异体质），或有 家族集聚现象；家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；与用药剂量和疗程无关；在试验动物模型上常无法复制；在试验动物模型上常无法复制；含有免疫异常指征；含有免疫异常指征；可有可有肝外肝外组织器官损害表现。组织器官损害表现。中毒性肝损害诊断与治疗第24页免疫免疫“毒性毒性”作用作用依据：依据：1.1.使用过某种药品后，出现发烧、关节痛、皮疹等使用过某种药品后，出现发烧、关节痛、皮疹等 “肝外表现肝外表现”；2.2.血液学检验嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳血液学检验嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳 性、非器官特异性本身抗体阳性，可能有药品性、非器官特异性本身抗体阳性，可能有药品 相关本身抗体，或致敏相关本身抗体，或致敏T T淋巴细胞；淋巴细胞；3.3.肝组织学检验表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形肝组织学检验表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。成等。中毒性肝损害诊断与治疗第25页经典药品性肝炎经典药品性肝炎氟氟烷烷肝炎肝炎 ：1.1.可可轻轻度肝度肝损损，也可出，也可出现现暴暴发发性肝炎性肝炎；2.2.肝肝损损出出现现在屡次用在屡次用药药之后，首次接触极少之后，首次接触极少发发生肝炎。生肝炎。普通在用普通在用药药后后2828天内出天内出现现肝肝损损；3.3.女性和女性和过过分肥胖者易分肥胖者易发发；4.4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细细胞胞 增高增高、肝肝脏脏嗜酸性嗜酸性细细胞浸胞浸润润、循、循环环免疫复合物阳性免疫复合物阳性、抗体可与各种肝抗体可与各种肝脏脏蛋白抗原蛋白抗原结结合，包含合，包含细细胞色素胞色素P450P450 2E1 2E1、GRP94GRP94等；等；5.5.在在动动物模型，氟物模型，氟烷烷肝炎家兔血清中存在一个特异性肝炎家兔血清中存在一个特异性 抗体，与氟抗体，与氟烷烷修修饰饰肝肝细细胞决定基胞决定基结结合，而合，而对对照照组组家兔家兔 没有。没有。中毒性肝损害诊断与治疗第26页药品药品/中毒性肝病损害中毒性肝病损害病理学病理学l当前引发损害药品当前引发损害药品/毒物数千种，其毒物数千种，其表现与人类各种肝病表现相同，能表现与人类各种肝病表现相同，能够表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、够表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。硬化等。l发病率渐增高，占全部黄疸住院病发病率渐增高，占全部黄疸住院病人人2 2，占暴发性肝功效衰竭中，占暴发性肝功效衰竭中10102020。中毒性肝损害诊断与治疗第27页病病毒毒药药品品酒酒精精肝硬化肝硬化肝炎肝炎肝纤维化肝纤维化2828炎症是肝病主要病理学基础炎症是肝病主要病理学基础手术、手术、创伤创伤治疗各种肝病必须处理炎症问题治疗各种肝病必须处理炎症问题中毒性肝损害诊断与治疗第28页炎症级联瀑布效应炎症级联瀑布效应l炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓量廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素素A2A2、白三烯以及血小板活化因子等、白三烯以及血小板活化因子等促炎细胞因子。促炎细胞因子。l这些活性物质经过各自作用路径，继续这些活性物质经过各自作用路径，继续诱导生成更多炎性因子，形成级联瀑布诱导生成更多炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。效应，促进炎症发展。Takashi O N O et al.Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a.Biochem J，363：727-735.中毒性肝损害诊断与治疗第29页炎症级联瀑布效应炎症级联瀑布效应前列腺素引发炎症反应、发烧和疼痛；前列腺素引发炎症反应、发烧和疼痛；血栓素血栓素A A可促进可促进TNFTNF 和和IL-1IL-1 合成；合成；白三烯白三烯B4B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1IL-1、IL-2 IL-2、IFNIFN 能力；能力；溶血磷脂溶血磷脂LPCLPC能够诱导产生能够诱导产生TNFTNF 等各种促炎性细等各种促炎性细 胞因子，巨噬细胞炎性蛋白胞因子，巨噬细胞炎性蛋白l l（MIP-1MIP-1）和单）和单 核细胞趋化蛋白核细胞趋化蛋白1 1（MCP-1MCP-1）；）；活性氧化物和一氧化氮造成细胞中毒、死亡。活性氧化物和一氧化氮造成细胞中毒、死亡。中毒性肝损害诊断与治疗第30页磷脂酶磷脂酶A A2 2对细胞破坏作用对细胞破坏作用1、胞膜溶解 2、炎症反应 3、细胞毒素中毒性肝损害诊断与治疗第31页AHFAHF发病机制发病机制 肝损伤肝损伤 感染危险性感染危险性 去除能力去除能力 AHFAHF 内毒素血症内毒素血症 激活巨噬激活巨噬C C 胃肠功效紊乱胃肠功效紊乱组织缺氧组织缺氧 循环改变循环改变 释放细胞因子释放细胞因子 中毒性肝损害诊断与治疗第32页 肝性脑病分类（肝性脑病分类（WCOGWCOG，19981998，维也纳），维也纳）类型类型 定义定义A A型型 急性肝衰竭相关性急性肝衰竭相关性HEHEB B型型 门门-体分流相关体分流相关HEHE，无肝脏疾病，组织学正常，无肝脏疾病，组织学正常C C型型 慢性肝病和肝硬化基础上发生，肝衰是主要原因慢性肝病和肝硬化基础上发生，肝衰是主要原因 门门-体分流是次要原因体分流是次要原因 亚型：亚型：发作性发作性HE 诱发型诱发型 自发型（无显著诱因）自发型（无显著诱因）复发型复发型 1 1年内有年内有2 2次或以上次或以上HEHE发作发作 连续型连续型 HE 轻型轻型 重型重型 治疗依赖型治疗依赖型 轻微轻微HE肝性脑病诊疗治疗教授委员会肝性脑病诊疗治疗教授委员会.中华试验和临床感染病杂志，中华试验和临床感染病杂志，3 3：449449中毒性肝损害诊断与治疗第33页肝性脑病发病机制主要假说肝性脑病发病机制主要假说l氨中毒假说氨中毒假说-占有中心地位占有中心地位l假性神经递质假说假性神经递质假说l血浆氨基酸失衡假说血浆氨基酸失衡假说lGABA/GABA/苯二氮卓假说苯二氮卓假说l神经毒物协同假说神经毒物协同假说l锰中毒学说锰中毒学说中毒性肝损害诊断与治疗第34页中毒性肝损害诊断与治疗第35页中毒性肝损害诊断与治疗第36页中毒性肝损害诊断与治疗第37页 GABA/苯二氮卓假说苯二氮卓假说HepatologyandGastroenterology,1995中毒性肝损害诊断与治疗第38页星形细胞肿胀星形细胞肿胀脑水肿脑水肿颅内压升高颅内压升高神经病理学符合神经病理学符合AHFAHF时脑水肿时脑水肿星形细胞肿胀星形细胞肿胀脑水肿脑水肿颅内压升高颅内压升高中毒性肝损害诊断与治疗第39页诊疗诊疗中毒性肝损害诊断与治疗第40页急性肝细胞损伤急性肝细胞损伤胆汁淤积型胆汁淤积型慢性肝炎慢性肝炎肝血管病变肝血管病变脂肪肝脂肪肝肝磷脂病肝磷脂病肉芽肿性肝炎肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤肝脏肿瘤特发性门脉高压特发性门脉高压药品性肝损伤临床类型药品性肝损伤临床类型中毒性肝损害诊断与治疗第41页病史：病史：用药史，主要是使用了何种药品，而不完全是使用药史，主要是使用了何种药品，而不完全是使 用药品时间、剂量、给药路径等。用药用药品时间、剂量、给药路径等。用药 史定位时间不得小于史定位时间不得小于6 6个月。个月。过去史，尤其是药品过敏史过去史，尤其是药品过敏史其它变态反应性疾病史（其它变态反应性疾病史（过敏体质者）过敏体质者）中毒性肝损害诊断与治疗第42页临床表现临床表现肝衰竭实际上是以肝衰竭为首肝衰竭实际上是以肝衰竭为首多器官功效衰竭综合征多器官功效衰竭综合征（MOFS）除肝衰竭本身临床表现外除肝衰竭本身临床表现外更多是并发肝外器官衰竭临床表现更多是并发肝外器官衰竭临床表现肝损害常有症状：乏力、厌食、恶心、黄疸等；肝损害常有症状：乏力、厌食、恶心、黄疸等；可有发烧；可有发烧；可有皮疹：经典和非经典药品疹；可有皮疹：经典和非经典药品疹；重型肝炎表现；重型肝炎表现；其它器官免疫损害表现或药品毒性反应其它器官免疫损害表现或药品毒性反应中毒性肝损害诊断与治疗第43页辅助检验辅助检验肝肝功功效效损损害害试试验验室室指指标标：ALTALT、胆胆红红素素、GGTGGT、ALPALP等。等。外周血外周血嗜酸性粒细胞计数嗜酸性粒细胞计数可可升高。升高。血清中非特异性抗体阳性。血清中非特异性抗体阳性。肝活组织检验：可见门脉区炎症，并有大量嗜肝活组织检验：可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药品性肝炎酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药品性肝炎诊疗。诊疗。关于药品激发试验关于药品激发试验。中毒性肝损害诊断与治疗第44页基本条件基本条件有药品暴露史及与之相一致潜伏期，免有药品暴露史及与之相一致潜伏期，免 疫特异质者多为疫特异质者多为1-51-5周，代谢特异质性者短周，代谢特异质性者短 则数周、数月，长则则数周、数月，长则1 1年以上年以上排除其它原因或疾病所致肝损害或肝功效排除其它原因或疾病所致肝损害或肝功效 异常异常 一一旦旦拟拟诊诊为为药药品品性性肝肝病病，停停药药后后，血血清清ALTALT 应于应于2 23 3周后开始逐步下降，并于周后开始逐步下降，并于3030天内天内 不再上升，其它血清肝功效指标亦应改进不再上升，其它血清肝功效指标亦应改进中毒性肝损害诊断与治疗第45页参考条件参考条件肝外表现，如发烧、皮疹、关节痛或淋巴结肿肝外表现，如发烧、皮疹、关节痛或淋巴结肿 大等，有系统脉管炎者更有助诊疗；大等，有系统脉管炎者更有助诊疗；血嗜酸性粒细胞增多血嗜酸性粒细胞增多(6%)6%)；免疫学检验，用相关药品致敏巨噬细胞移动免疫学检验，用相关药品致敏巨噬细胞移动 抑制试验及抑制试验及(或或)淋巴细胞转化试验阳性；淋巴细胞转化试验阳性；组织学，可展现肝小叶或腺泡区带坏死、微组织学，可展现肝小叶或腺泡区带坏死、微 泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿 性肝炎等；性肝炎等；偶然因再次给药，快速激发病变复发。偶然因再次给药，快速激发病变复发。中毒性肝损害诊断与治疗第46页l1687起药品性肝病起因药分类起药品性肝病起因药分类l抗生素抗生素 371(21.99%）l解热镇痛剂解热镇痛剂 200(11.86%)l消化病药品消化病药品 124(7.35%)l化疗药化疗药 122(7.23%)l心血管用药心血管用药 109(6.46%)l精神科用药精神科用药 101(5.99%)l普通市售药普通市售药 97(5.75%)l中药中药 80(4.74%)l激素制剂激素制剂 78(4.62%)l抗过敏剂抗过敏剂 63(3.73%)l其它其它 68(4.03%)l抗凝药抗凝药 61(3.62%)l抗癌剂抗癌剂 48(2.85%)l糖尿病用药糖尿病用药 47(2.79%)l神经科用药神经科用药 30(1.78%)l维生素制剂维生素制剂 13(0.77%)l抗真菌剂抗真菌剂 13(0.77%)l保健药保健药 12(0.71%)l痛风用药痛风用药 12(0.71%)l降血脂药降血脂药 11(0.65%)l非治疗药非治疗药 9(0.53%)l呼吸病用药呼吸病用药 6(0.36%)l免疫抑制剂免疫抑制剂 6(0.36%)l泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药 4(0.24%)l骨代谢改进药骨代谢改进药 2(0.12%)引发肝损伤化学药品引发肝损伤化学药品中毒性肝损害诊断与治疗第47页n雷公藤雷公藤n昆明山海棠昆明山海棠n千里光千里光n苍耳子苍耳子n艾叶艾叶n蓖麻子蓖麻子n一叶秋一叶秋n油桐子油桐子n黑面叶黑面叶n相思子相思子n望江南子望江南子n野百合野百合n鱼藤鱼藤n合欢皮合欢皮n猪屎豆猪屎豆n苦楝子苦楝子n苦楝皮苦楝皮n贯众贯众n钩吻钩吻n及己及己n黄药子黄药子n藤黄藤黄n大风子大风子n常山常山n薄荷薄荷n棉花子棉花子n喜树喜树n马桑叶马桑叶n冬青叶冬青叶n地榆地榆 小柴胡汤小柴胡汤 麻黄麻黄 大白屈菜大白屈菜 石蚕属植物石蚕属植物 金不换金不换 阔叶灌丛叶阔叶灌丛叶 鼠李糖鼠李糖 番泻叶番泻叶 芫花芫花 土荆芥土荆芥 萱草根萱草根 丁香丁香 天花粉天花粉年版中国药典年版中国药典常见损害肝脏中草药（部分）常见损害肝脏中草药（部分）中毒性肝损害诊断与治疗第48页诊疗药品性肝病时，诊疗药品性肝病时，详详细细问问询询药药品品暴暴露露史史，包包含含服服用用药药品品起止日期、剂量等。起止日期、剂量等。全方面分析，综合判断，全方面分析，综合判断，符符合合上上述述基基本本条条件件者者作作出出初初步步诊诊疗疗，如如再再加加上上参参考考条条件件中中任任何何2 2项项者者能能够够确确诊。诊。中毒性肝损害诊断与治疗第49页几个需要重视临床问题几个需要重视临床问题1.1.药品性肝炎药品性肝炎“潜伏期潜伏期”问题；问题；2.2.药品性肝炎在药品性肝炎在“不明原因肝损害不明原因肝损害”中百分比；中百分比；3.3.药品引发重型肝炎；药品引发重型肝炎；4.“4.“药品熱药品熱”与药品性肝炎发烧表现；与药品性肝炎发烧表现；5.5.肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；6.6.滥用药品现实状况与后果；滥用药品现实状况与后果；7.7.药品配置过程中外泄与药品危害；药品配置过程中外泄与药品危害；8.8.特殊工种流行病学意义。特殊工种流行病学意义。中毒性肝损害诊断与治疗第50页 AHFAHF临床表现临床表现-早期症状早期症状 起病急，多脏器受累，症状复杂多样，病情进展快速。起病急，多脏器受累，症状复杂多样，病情进展快速。黄疸黄疸 有有3 3个特点个特点短期内快速加深，短期内快速加深，TBILTBIL171mol/L171mol/L，肝功效严重损害。肝功效严重损害。若只若只有较深黄疸，无严重肝功效异常，示为肝内淤胆。有较深黄疸，无严重肝功效异常，示为肝内淤胆。连续时间长：若经连续时间长：若经2 23 3周黄疸仍不退，提醒病情严重周黄疸仍不退，提醒病情严重 黄疸出现后病情无好转。黄疸出现后病情无好转。连续低热连续低热 黄疸同时伴有连续性低热，提醒有肝细胞坏死或内黄疸同时伴有连续性低热，提醒有肝细胞坏死或内毒素血症。毒素血症。普通情况极差普通情况极差 如乏力、倦怠、无食欲，甚至生活不能自理。如乏力、倦怠、无食欲，甚至生活不能自理。中毒性肝损害诊断与治疗第51页AHFAHF临床表现临床表现-早期症状早期症状显著消化道症状显著消化道症状 频繁恶心、呕吐、呃逆、明频繁恶心、呕吐、呃逆、明 显腹胀、肠鸣音消失、肠麻痹。显腹胀、肠鸣音消失、肠麻痹。出血倾向出血倾向 凝血酶原时间延长、皮肤淤斑、紫凝血酶原时间延长、皮肤淤斑、紫 癜、鼻衄、上消化道出血等。癜、鼻衄、上消化道出血等。性格改变性格改变 性格开朗或忧郁，睡眠节律颠倒性格开朗或忧郁，睡眠节律颠倒,语言重复，不能构思，定向障碍，语言重复，不能构思，定向障碍，行为怪癖，随地便溺等。行为怪癖，随地便溺等。心率加紧、低血压心率加紧、低血压 与内毒素血症内出血相关与内毒素血症内出血相关中毒性肝损害诊断与治疗第52页AHFAHF临床表现临床表现-后期肝性脑病后期肝性脑病中毒性肝损害诊断与治疗第53页AHFAHF临床表现临床表现-后期症状后期症状 F脑水肿：脑水肿：球结膜水肿、呼吸变慢、视乳头水肿球结膜水肿、呼吸变慢、视乳头水肿F感染：感染：呼吸道、泌尿感染呼吸道、泌尿感染F肾功效衰竭肾功效衰竭 肾功效异常达肾功效异常达70%70%F电解质酸碱平衡紊乱电解质酸碱平衡紊乱 低血钠、低血钙、低血镁、低血钠、低血钙、低血镁、呼吸性碱中毒、低谢性碱中毒和酸中毒等呼吸性碱中毒、低谢性碱中毒和酸中毒等 F其它其它 低血糖、低氧血症、肺水肿、心律失常、低血糖、低氧血症、肺水肿、心律失常、急性胰腺炎急性胰腺炎 中毒性肝损害诊断与治疗第54页 AHFAHF试验室检验试验室检验血清胆红素测定血清胆红素测定 进行性增高进行性增高凝血酶原时间凝血酶原时间(PT)PT)显著延长显著延长:最有价值指标之一，有利最有价值指标之一，有利于早期诊疗于早期诊疗凝血因子测定凝血因子测定 IIII、V V、VIIVII、IVIV、X X等因子降低等因子降低胆碱脂酶测定胆碱脂酶测定 严重肝损害时，血清胆硷脂酶显著降低严重肝损害时，血清胆硷脂酶显著降低 胆胆-酶分离酶分离 提醒预后不良提醒预后不良AST/ALTAST/ALT比值比值 正常正常AST/ALTAST/ALT比值为比值为0.60.6，肝细胞严重损，肝细胞严重损害时，其比值即害时，其比值即1 1氨基酸（氨基酸（AAAA）测定测定 尿尿AAAA总量显著增加，血清中芳香族氨基酸增高，支总量显著增加，血清中芳香族氨基酸增高，支/芳芳 比值由正常比值由正常3 33.53.5下降为下降为1 1，提醒预后不佳，提醒预后不佳中毒性肝损害诊断与治疗第55页急性起病急性起病,2 2周内出现周内出现度及以上肝性度及以上肝性脑病脑病(按按度分类法划分度分类法划分)并有以下表并有以下表现者现者:极度乏力极度乏力,并有显著厌食并有显著厌食、腹胀、腹胀、恶心恶心、呕吐等严重消化道症状、呕吐等严重消化道症状短期内黄疽进行性加短期内黄疽进行性加深深出血倾向显著出血倾向显著，且排除其它原因，且排除其它原因肝脏进行性缩肝脏进行性缩小小怎样诊疗急性肝功效衰竭怎样诊疗急性肝功效衰竭中毒性肝损害诊断与治疗第56页肝功效衰竭诊疗格式肝功效衰竭诊疗格式 AHFAHF不是一个独立临床诊疗不是一个独立临床诊疗,而是一个而是一个功效判断。在临床实际应用中功效判断。在临床实际应用中,AHFAHF完整诊完整诊疗应包含病因、临床类型及分期疗应包含病因、临床类型及分期,比如比如药品性肝炎药品性肝炎 急性肝功效衰竭急性肝功效衰竭病毒性肝炎病毒性肝炎 急性肝功效衰竭急性肝功效衰竭四氯化碳中毒四氯化碳中毒 急性肝功效衰竭急性肝功效衰竭中毒性肝损害诊断与治疗第57页肝衰竭监测时间与项目观察时间 观察项目连续观察 心电连续监护、鼻胃管连续吸引每小时观察1次 呼吸、脉搏、血压、中心静脉压每6小时观察1次 脑电图、肝脏大小（B超）、心肺功效、血气分 析、血清电解质、血糖每12小时观察1次 白细胞及红细胞计数、血小板计数、凝血酶原时 间每24小时观察1次 血清转氨酶、总胆红素、部分凝血 活酶时间、血清钙磷、胸片中毒性肝损害诊断与治疗第58页处处 理理中毒性肝损害诊断与治疗第59页处理标准处理标准 确定是否需要停顿使用造成肝损害药品；确定是否需要停顿使用造成肝损害药品；在合并用药情况下，尽可能明确肝损害药品；在合并用药情况下，尽可能明确肝损害药品；合并其它慢性肝病者出现药品性肝炎时马上停药；合并其它慢性肝病者出现药品性肝炎时马上停药；重型药品性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行重型药品性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行 肝移植；肝移植；慎重选择适当慎重选择适当“保肝、退黄保肝、退黄”药品。药品。中毒性肝损害诊断与治疗第60页治疗办法治疗办法 急性中毒时血液净化治疗；急性中毒时血液净化治疗；肝细胞保护药品：甘草酸制剂；肝细胞膜稳定药肝细胞保护药品：甘草酸制剂；肝细胞膜稳定药;利胆、退黄药品；利胆、退黄药品；保护和维持肝脏功效；保护和维持肝脏功效；合理使用糖皮质激素合理使用糖皮质激素;主动有效地治疗药品性重型肝炎主动有效地治疗药品性重型肝炎;特殊药品中毒特殊治疗：如异烟肼引发肝炎用较大特殊药品中毒特殊治疗：如异烟肼引发肝炎用较大 剂量维生素剂量维生素B B6 6静点。静点。中毒性肝损害诊断与治疗第61页病毒性肝炎病毒性肝炎酒精性肝病酒精性肝病药品性肝病药品性肝病肝纤维化肝纤维化肝硬化肝硬化炎症反应炎症反应肝癌肝癌肝功效衰竭肝功效衰竭细胞异常增生，细胞异常增生，基质增加基质增加对因治疗对因治疗肝细胞膜损伤肝细胞膜损伤非酒精性非酒精性脂肪肝脂肪肝脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱能量代谢紊乱能量代谢紊乱肝肝细细胞胞坏坏死死自由基损伤自由基损伤肝病发展不一样阶段及治疗重点肝病发展不一样阶段及治疗重点保肝药品作用靶点保肝药品作用靶点对症治疗对症治疗抗纤维化抗硬化抗纤维化抗硬化抗癌治疗抗癌治疗肝移植肝移植抗病毒抗病毒戒酒、造戒酒、造成肝损害成肝损害药品停药、药品停药、改变生活改变生活习惯、加习惯、加强运动强运动本身免疫性、代谢性本身免疫性、代谢性其它其它中毒性肝损害诊断与治疗第62页惯用保肝药品惯用保肝药品还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱S S腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸甘草酸制剂甘草酸制剂中毒性肝损害诊断与治疗第63页p是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸经过肽键缩合而成三肽化合物，半胱是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸经过肽键缩合而成三肽化合物，半胱氨酸上巯基为其活性基团，易络合。氨酸上巯基为其活性基团，易络合。p经过参加中和活性氧化物、抗脂质过氧化损伤及解毒等作用降低自由经过参加中和活性氧化物、抗脂质过氧化损伤及解毒等作用降低自由基对细胞膜及基对细胞膜及DNADNA攻击，因而在炎症时能够降低体内炎症物质水平。攻击，因而在炎症时能够降低体内炎症物质水平。p还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽 氧化型谷胱甘肽。氧化型谷胱甘肽。谷胱甘肽作用机制谷胱甘肽作用机制ROROS S还原成无毒羟基化合物还原成无毒羟基化合物谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶中毒性肝损害诊断与治疗第64页u易善复含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰易善复含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量不饱和脂肪酸，主要为亚油胆碱，带有大量不饱和脂肪酸，主要为亚油酸，亚麻酸和油酸）。酸，亚麻酸和油酸）。u多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与主要内源性多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与主要内源性磷脂一致，主要进入肝细胞，以完整分子与磷脂一致，主要进入肝细胞，以完整分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合。肝细胞膜及细胞器膜相结合。u含有使受损肝功效和酶恢复正常作用，并可含有使受损肝功效和酶恢复正常作用，并可调整肝脏能量平衡、促进肝组织再生（？）。调整肝脏能量平衡、促进肝组织再生（？）。多烯磷脂酰胆碱作用机制多烯磷脂酰胆碱作用机制中毒性肝损害诊断与治疗第65页甘草酸制剂研发历程甘草酸制剂研发历程中毒性肝损害诊断与治疗第66页甘草酸作用机制甘草酸作用机制直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A A2 2活性活性 抗炎作用：选择性抑制与花生四烯酸发生级联抗炎作用：选择性抑制与花生四烯酸发生级联反应代谢酶反应代谢酶(磷脂酶磷脂酶A2A2和脂加氧酶和脂加氧酶)，抑制前列，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生腺素、白三烯等炎性介质无法产生 类固醇样作用：对肝脏内类固醇激素代谢酶类固醇样作用：对肝脏内类固醇激素代谢酶（5-5-还原酶）有强亲和力，抑制可松还原酶）有强亲和力，抑制可松 和醛和醛固酮在肝内灭活，固酮在肝内灭活，中毒性肝损害诊断与治疗第67页免疫调整作用：甘草酸含有免疫调整作用：甘草酸含有T T细胞活化调整作细胞活化调整作用、用、干扰素诱发作用干扰素诱发作用NKNK细胞活化作用、胸细胞活化作用、胸腺外腺外T T淋巴细胞分化增强作用淋巴细胞分化增强作用 抑制病毒增殖、灭活病毒作用抑制病毒增殖、灭活病毒作用 抗癌作用：抗癌作用：对病变过程中对病变过程中DNADNA损伤修复有显损伤修复有显著保护作用著保护作用 去除氧自由基，抗内毒素作用去除氧自由基，抗内毒素作用甘草酸作用机制甘草酸作用机制中毒性肝损害诊断与治疗第68页怎样治疗急性肝功效衰竭怎样治疗急性肝功效衰竭中毒性肝损害诊断与治疗第69页克服消极论点克服消极论点 1.1.劳而无功劳而无功2.2.人才两空人才两空3.3.不治之症不治之症 病死率呈下降趋势病死率呈下降趋势国外：国外：2020世纪世纪8080年代年代80%9080%90年代年代64.1%64.1%年年20-25%20-25%我国：我国：2020世纪世纪7070年代年代80%8080%80年代年代55.1%55.1%90 90年代年代43.27%43.27%年年20-25%20-25%中毒性肝损害诊断与治疗第70页治疗治疗 l基本标准基本标准 早期诊疗，早期治疗；早期诊疗，早期治疗；加强监护，发觉问题及时处理；加强监护，发觉问题及时处理；抓住重点，个别对待；抓住重点，个别对待；防治并发症。防治并发症。中毒性肝损害诊断与治疗第71页 内科治疗内科治疗中毒性肝损