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浙江省医药卫生科技计划项目
申 请 书
(合 同 书)

计划类别：
省医药卫生一般研究计划
课题名称：
个体化抗血小板治疗对防治老年心脑血管疾病的意义
申 请 者：
金 珏
申请单位:
浙江省人民医院
联系电话:
87312564
申请日期：
2012。1
浙江省卫生厅
二O一O年制

一、简表
研究项目

项目名称
（限40字）
个体化抗血小板治疗对防治老年心脑血管疾病的意义
类别
A、基础研究 B、应用研究 C、开发研究 D、软科学研究
类别
B
领域
A、 基础医学 B、临床医学 C、预防医学与卫生学
D、药学 E、中西医结合 F、其他
领域
B
申报
学科
名称
老年医学
申请金额
3万
是否偿还
否
代码
320—1430
起止年月
2012年12月至2015 年 12 月
申
请
者

姓名
金珏
性别
女
出生年月
1973年3月
民族
汉
年参加研究月数
5
专业
技术
职务
主治医师
学历
A、博士 B、硕士
C、大学D、大专 E、其他
C
留学国别
无
留学时间
月
身份证号
330102197303230660
留学学位

所
在
单
位
名称
浙江省人民医院
性质
A、高等院校 D、卫生防疫站
B、科研单位 E、其他C、医院
C
邮政编码
310024
联系电话
87312564
地址
杭州双流642号
项
目
组

总人数
高级
中级
初级
辅助人员
博士后
博士生
硕士生
参加单位数
8
4
2
2

主
要
成
员
⌒
不含
申
请
者
︶
姓名
性别
年龄
专业技术职务
工作单位
（可简写)
项目分工
实验动物证书号
（如需用动物）
胡丽华

女
56
主任医师
省人医院
课题指导

谢世峰
男
45
付主任医师
同上
课题指导

陈 颖
女
39
主治医师
同上
数据整理与分析

喻 雯
女
29
住院医师
同上
数据整理、统计

洪宝健
男
42
付主任检验师
同上
临床检验资料收集

苏凤婷
女
29
住院医师
同上
病例资料收集, 临床随访

余丽珍
女
43
付主任护师
同上
临床随访

研
究
内
容
和
预
期
成
果

摘
要

研究内容：
抗血小板治疗是心脑血管病预防和治疗的基石。对于稳定的心脑血管病患者，应长期坚持抗血小板治疗，这已是对当前心脑血管疾病康复治疗的共识。如何在老年患者中科学、合理、恰当地应用抗血小板药物，既避免发生再次梗塞，又避免发生出血，是目前心血管病研究领域内亟待探讨和解决的学术问题。
对于接受抗血小板治疗的患者，是否需要临床评估血小板功能抑制状况,目前尚无共识。探究其原因，可能由于迄今为止尚无普遍接受的血小板功能临床评估方法,以及由此所派生的对血小板功能检测的临床意义认识不够。然而，已经有充分的证据表明，抗血小板药物的临床反应存在显著的个体差异性。部分患者血小板未能得到充分抑制，从而导致严重支架内血栓形成等心血管不良事件发生，并称之为阿司匹林/氯吡格雷抵抗。对于目前而言，如何尽早识别这些药物抵抗患者，并采取何种措施预防其事件的发生，仍是当前研究的重点所在。
血栓弹力图(thrombelastography,TEG)分析仪是一种从凝血、血小板聚集、纤溶等动态监测凝血全过程的监测仪,国际上已经广泛用于冠心病抗栓治疗、评估血小板活性和抗血小板效果等方面,而国内研究较少。本研究拟通过对在本院体检住院的稳定期老年心脑血管病患者进行TEG检测，了解当前老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的现状、临床常用的抗血小板药物的相互之间的关联，随访两年观察新发心脑血管病的发生率，旨在了解TEG检测对老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的临床推广价值。
1、老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的现状。
2、对老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的指导。
3、临床常用的抗血小板药物的相互之间的关联。
4、随访3年观察新发心脑血管病的发生率。5
5 通过TEG检验。的开展.用于临床抗血小板药物治疗指导。
预期成果:
1、 进一步探讨TEG检测在临床应用价值。
2、 指导临床用药，验证个体化应用抗血小板药物对预防心脑血管疾病的意义.
3、 指导临床抗血小板药物应用选择的意义
4、 选择治疗方案价值。临床疗效判断.安全使用抗血小板药物.
5、 选择有效简便的临床检测方法。
6、 撰写文章3—5篇

主题词
1、主题词限填二个;2、主题词之间空一格；3、按《医学主题词表MESH》填写
抗血小板药物 血栓弹力图
二、立题依据（包括国内外研究现状分析、当前需要解决的主要问题等）
抗血小板药物应用是心脑血管疾病防治的重要手段，有效的抗血小板治疗使各种心脑血管疾病病死率下降了25％。各种动脉粥样硬化疾病的防治指南均把阿司匹林作为I级预防的推荐，而氯吡格雷的出现，更进一步完善了冠脉介入（PCI）治疗,显著地降低了介入的并发症和病死率。目前,联合使用阿司匹林和氯吡格雷（clopidogrel)已作为冠脉介入后的标准治疗.此两种药物是目前临床上应用最广泛的抗血小板制剂。虽然抗血小板治疗已被广泛采用，但临床应用中仍存在不少问题.因为药物的作用存在个体差异，即不同人群对抗血小板药物的反应不一，即使同一个体在不同的状态下对药物的反应也有所差别，表现为即使在规律足量使用抗血小板药物情况下，仍无法完全避免血栓事件的发生；血小板功能检测显示存在着血小板功能抑制不全，这种现象称为抗血小板药物抵抗。阿司匹林和氯吡格雷均存在这样的药物抵抗现象。
目前血小板功能检测方法包括：阿司匹林：PFA-100、血小板聚集率（比浊法、电阻法)、VerifyNow、血栓弹力图、流式细胞仪测定血小板表面标志物（P—选择素、GPIIb/IIIa等）、血浆TXB2、尿11-DH-TXB2免疫测定等；氯吡格雷和GPIIb/IIIa抑制剂：血小板聚集率、VerifyNow、血栓弹力图、Plateletworks、细胞流式仪等.但由于没有明确推荐针对不同目的和不同抗血小板药物应选用的最佳检测方法及界值,也缺乏大规模随机临床研究评估抗血小板药物抵抗患者更改药物方案的安全性、有效性及效价关系，所以血小板功能检测很难进入临床实践指南.
血栓弹力图（thrombelastography，TEG)分析仪是一种从凝血、血小板聚集、纤溶等动态监测凝血全过程的监测仪,1948年由Harter发明，上世纪8O年代中后期应用于临床，首先用于肝移植手术，指导术中输血，效果良好。现已成为肝脏移植、心脏搭桥等围手术期监测凝血功能的重要指标。国际上已经广泛用于冠心病抗栓治疗、评估血小板活性和抗血小板效果等方面,而国内研究较少。在本研究中我们使用它来评价服药后血小板抑制情况。血小板聚集的抑制可以通过抑制环氧化酶减少TXA 生成途径，也可以通过抑制ADP受体途径，血栓弹力图AA途径诱导的和ADP途径诱导的血小板聚集率就是利用以上的原理，通过加入激活剂F因子来产生纤维蛋白网（MA值反映纤维蛋白水平)。当加入血小板激活剂AA或ADP后，会激活未被抗血小板药物抑制的血小板，并与纤维蛋白联结形成血凝块，此MA值反映纤维蛋白和活化的血小板共同形成的血凝块强度。而服用阿司匹林（AA抑制剂)、氯吡格雷(ADP抑制剂）可以抑制部分血小板。因此,通过对比MA值，就可以计算出未被抑制的血小板比例，从而计算出抗血小板药物的作用大小.由于TEG测量的血小板功能是以血栓的形成作为观察指标，因此结果更稳定,重复性更好，也更接近临床.
参考文献:
1。Seema Agarwal，Margaret Coakely，Kalpana Reddy，et al。 A Comparison of the Platelet Function Analyzer （PFA-100) and modified Thromboelastography (mTEG） with Light Transmission Platelet Aggregometry [J］。 Anesthesiology 2006；105：676-683。
2。Kevin P Bliden,Joseph DiChiara，Udaya S. Tantry,et al。 Increased Risk in Patients With High Platelet Aggregation Receiying Chronic Clopidogrel Therapy Undergoing Percutaneous Coronary Intervention:IS the Current Antiplatelet Therapy Adequate？［J］.JACC，2007:657—666.
3。杨蓉，焦洁茹，林青，等.TEG对老年高血压患者阿司匹林疗效监测的研究 [J］. 中国实验诊断学，2010，14(8）：1205—1208.
4.陈韦任，樊瑾，王曙霞，等。血栓弹力图评价老年患者服用抗血小板效果的研究［J].血栓与止血学，2009,15，（2）：73—74.
5。李健，丛玉隆,董蔚，等.氯吡格雷抑制冠状动脉粥样硬化性心脏病患者血小板受体活化的特征［J],中华检验医学杂志，2010，33，(7)：636-640。
6.杨蓉，吴方. 氯吡格雷抵抗的研究进展［J].国际内科学杂志，2009,36，(7）：428—431.
7。何银花，李飞.急性脑梗死患者血栓弹力图临床研究[J］检验医学,2011,26,（3）：163-165
8。李丹丹，任艺虹，杨庭树。改良血栓弹力图及其在辅助冠心病诊疗方面的研究进展[J］西南国防医药，2008，18，（2)：301—302。
9.徐晓薇，杜凤和.根据血栓弹力图结果指导急性冠脉综合征患者抗血小板药物的使用［J］中国医师进修杂志,2010，33，（25）：59-60.
10。敖强国，张丽萍，李健,等. 氯吡格雷对高龄冠心病患者血小板功能的影响[J］中华保健医学杂志，2008,10，(1）:21-23。

三、研究内容
（研究目标、研究内容和拟解决的问题）
研究目标
对于稳定的心脑血管病患者，应长期坚持抗血小板治疗，这已是对当前心脑血管疾病康复治疗的共识.为达到最大的社会效益、经济效益，和临床治疗的安全性.。通过TEG检测，了解当前老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的现状。通过对未来两年新发及现症患者继发心脑血管事件的随访，为实现临床个体化抗血小板治疗提出新思路.
研究内容
血栓弹力图(thrombelastography，TEG）分析仪是一种从凝血、血小板聚集、纤溶等动态监测凝血全过程的监测仪，国际上已经广泛用于冠心病抗栓治疗、评估血小板活性和抗血小板效果等方面，而国内研究较少。在本研究中我们使用TEG测量来评价服药后血小板抑制情况,从而计算出抗血小板药物的作用大小.
抗血小板治疗是卒中预防的重要环节。由于患者的抗血小板治疗反应性、临床特点等不同，须进行抗血小板个体化治疗。个体化思路的第一步是筛选出血栓与出血的高危患者，目前筛选血栓高危病人的常用方法是实验室血小板功能检测。本课题拟通过对在本院住院的老年心脑血管病患者进行TEG检测，了解当前抗血小板药物应用的现状，根据危险分层，实现抗血小板药物应用的个体化。
目前抗血小板治疗以单药为主，常用的是：阿司匹林、氯吡格雷，有必要使用TEG检测，选择个体化的用药.
关于抗血小板治疗的疗程问题,说法不一，有必要使用TEG检测,了解药效是否足量，或何时出现药物抵抗，及后续的药物调整指导。
使用TEG检测及凝血功能检测，为平衡抗缺血及出血风险提供指导。
具体设想如下
1、观察老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的现状。
2、对老年心脑血管疾病中个体化抗血小板药物应用的指导。
3、研究临床常用的抗血小板药物的相互之间的关联。
4 血栓弹力图在抗血小板治疗中的检测效果探讨.
5 临床使用抗血小板药物的安全性探讨及指导。
5、随访两年观察新发心脑血管病的发生率。
拟解决的问题
1、利用TEG检测，指导临床个体化应用抗血小板药物。
2、预测抗血小板治疗的出血风险。
3、更好指导临床安全使用抗血小板治疗。.疗效及安全用药剂量
4 老年心脑血管病的康复治疗中个体化应用抗血小板药物对减少患者并发症的预期。

四、研究方法和技术路线
（采用的研究方法和技术路线及可行性分析）
1、收集在本院住院体检的老年稳定期心脑血管病例100例，当前暂无心脑血管事件发生的老年患者50例，留取相关资料。
2、仪器与试剂：TEG5000型及血小板图试剂盒购自Haemoscope公司
3、检测方法
TEG检测静脉采血2 mL，1 mL以0．129mmol／L枸橼酸钠抗凝为抗凝剂，1 mL以肝素为抗凝剂.严格按照说明书操作。在采样后2 h内完成检测。
4、判断标准
TEG血小板图AA抑制率、ADP抑制率结果判断:
血小板图AA抑制率<20％为阿司匹林抵抗即AR，AA抑制率介于20％与50％之间为阿司匹林半抵抗即ASR，AA抑制率>50%为阿司匹林敏感即AS。
血小板图ADP抑制率〈20％为氯吡格雷抵抗，ADP抑制率介于20%与50%之间为氯吡格雷半抵抗，ADP抑制率〉50％为氯吡格雷敏感.
5、危险因素的检测：B超检查颈动脉斑块情况、实验室检测血脂、血糖等.
6、数据处理，统计学对照分析,验证假设。
可行性分析
1、 本院从事老年心脑血管康复治疗多年，每年均有2500老干部来我院疗养及康复治疗，病例收集方便，患者信任度高，失访可能性微小。
2、 我国是一个老年人口日益增多的国家，心脑血管患病率呈逐年上升趋势,已患老年心脑血管病的患者服用抗血小板治疗的比例高。
3、 服用抗血小板药物治疗的老年患者市场占有率高,研究的社会价值大.TEG测量的血小板功能是以血栓的形成作为观察指标，因此结果更稳定,重复性更好，也更接近临床.
4、 我院为三甲医院，检验科室设备齐全，检验技术先进准确。

五、预期结果
（科学价值、社会效益、经济效益分析）
目前，随缺血性心脑血管疾病发病率的升高，抗血小板治疗应用越来越广泛，在缺血性心脑血管病的防治方案中,抗血小板药物作用下述疾病中已经得到循证医学的证实：
① 冠心病、② 脑梗死、③ 糖尿病、④ 周围动脉硬化、⑤ 房颤等,能大大降低患者死亡率。目前常用的抗血小板治疗方案是口服阿司匹林和氯吡格雷。市场上新推出的普拉格雷和替卡格雷等也将会逐渐被临床所接受！
然后，目前以阿司匹林治疗为基础，加氯吡格雷的常规抗血小板治疗效果受到多种因素的影响，如年龄、糖尿病、BMI、饮食、基因多态性、ACS等，个体差异比较大.
同时，研究亦表明，抗血小板治疗后的残存血小板功能越强，发生缺血性心血管事件的几率大大增加，但是,如果过度的抗血小板治疗则会引起出血性事件的发生。
因此，为了更好的发挥抗血小板治疗的临床效能，需要对接受抗血小板治疗的患者检测其残存血小板功能，调节其用药。血栓弹力图能测出血小板抑制情况，能为临床使用抗血小板药物疗效的评估提供大量准确的信息，帮助医生实现个性化的抗血小板治疗.
增加医疗保健的价值已经是势在必行。未来需要以一种更好的方法代替现行对治疗疾病的关注，即要具备个性化用药的基本原则—-个性化、预防性、预测性和共享性。而围绕个性化用药开展更广泛的合作也将是未来医疗改革的方向.个性化服务是市场逐渐细分的结果,市场潜力不断被开发,商机也在不断被挖掘，相信，很快中国就会能改变之后的现状，紧追而上，成为世界上重要的个性化医疗国家。这样，不仅企业会受益，百姓更会得到更为专业、细致的医疗服务。

六、基础条件
1 已做的工作基础
1）每年有大量的老年性心脑血管病患者来院体检住院。
2）已从2011年开始进行老年性心脑血管病患者的血栓弹力图检测，资料齐全。
3）已联系专业的检测机构进行TEG检测。
4）已经开始收集了多项检测结果（生化、颈动脉B超)

2、前三年主要研究业绩
1)近三年获得（参与)的各类科研项目
项 目 名 称
起止年月
课题来源
排名
无

2)近三年来获得科技奖励情况
项 目 名 称
奖励名称/级别
奖励等级
排名
无

3）近三年已发表的主要论文、著作目录
论文、著作名称
类别
出版年月
出版社或期刊名称及卷期
独著或
合著
《合并空腹血糖受损的老年高血压患者的动态血压观察与分析》
二级杂志
2008。2
中国老年学杂志
独著

4)其他

3．主要的设备、试剂、实验动物（注明获得实验动物及动物实验合格证的情况)以及自筹经费情况
主要设备:TEG5000型
主要试剂：血小板图试剂盒，生化试剂
七、考核指标
（年度计划进度及具体考核指标)
年度计划：
1、2012。12—2013。12 临床资料收集，检测TEG、B超、生化等.
2、2014.1-2014.12 临床资料收集,数据整理、统计.随访病例。
3、2015。1-2015.12 随访病例。统计分析，书写论文。
具体考核指标:

八、经费概算
支 出 科 目
金 额(万元）
计算根据及简要理由
1、设备费

购置设备费

试制设备费

设备租赁费

2、材料费
1。4
购买试剂、材料等.
3、测试化验加工费

4、燃料动力费

5、差旅费
0.3
参加国内相关学术会议
6、会议费

7、合作、协作研究与交流费

8、出版/文献/信息传播/知识产权事务费
0。2
文章版面费/文章检索等
9、人员劳务费
0。45
临时参加项目人员劳务费
10、专家咨询费
0。5
课题验收评审费用
11、管理费
0。15
按申请经费5％收取
12、其他

合计
3。0

九、申请者承诺:

我保证上述填报内容的真实性.如果获得资助，我与本项目组成员将严格遵守浙江省医药卫生科学研究基金管理的有关规定，切实保证研究工作时间，认真开展工作，按时报送有关材料。　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　申请人(签名):　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　年　　月　　日
十、所在单位审核意见与承诺：
申请者所在单位审核意见(包括：对课题的意义、特色和创新之处、申请者的素质与水平及科研条件等签署具体意见）：
并承诺:
　　已对申请书内容进行审核,申请课题如获资助，保证对研究计划实施所需的人力、物力和工作时间等条件给予保障，严格遵守浙江省医药卫生科学研究基金管理的有关规定，督促项目负责人和项目成员以及本单位项目管理部门按规定及时报送有关材料。
单位负责人(签章） 单位公章
年 月 日

十一、合作单位承诺:

同意参加合作研究，并保证对合作研究所需的人力、物力和工作时间等条件给予保障，督促参加合作研究人员按计划完成所承担的任务并提交科学可靠的研究资料.

　　合作单位1(公章）　　　　合作单位2（公章）　　　　合作单位3（公章）
　　　　年　　月　　日　　　　　　年　　月　　日　　　　　　年　　月　　日
十二、上级主管单位意见
单位负责人（签章） 单位公章
年 月 日
十三、省卫生厅审批意见
单位公章
年 月 日
十四、任务签订各方意见
课题承担单位（乙方）
课题负责人(签字） （公 章）
财务负责人（盖章)
年 月 日
帐 户 名：
帐 号：
开户银行：
乙方上级主管单位(丙方） （公 章）
负责人（签字） 年 月 日
课题批准单位（甲方）：省卫生厅 (公 章）
负责人（签字） 年 月 日