药用包装材料质量标准ISO15378(中文).doc

ISO 15378： 2006标准的中文版内容
国际标准化组织/第76技术委员会(IS0/TC76）于2003年制定了1S0 15378国际标准草案（Draft of interrfational standard，D1S），标题是：《药品初包装材料ISO 9001：2008应用的专用要求,包含生产质量管理规范(GMP) 》.2006年，形成了借鉴ISO 9001：2008质量体系的《药用包装材料质量标准ISO 15378 : 2006》初稿。这个国际标准的制定说明了国际社会对药包材生产企业实施质量管理的重视。此处择其要简介其主要内容(略去的有些内容可参见ISO 9001: 2008标准）
（一）引言
引言部分包括:总则;过程方法;与ISO 9004的关系;与其他管理体系的相容性。
0.1总则
本标准把GMP原理和QMS质量管理体系规定的要求应用于药品的初包装材料。由于初包装材料与药品直接接触,组织（企业）对初包装材料的生产和质量控制中的领会GMI’原理对于患者使用药品时的安全性是非常重要的.药用包装材料应用GMP应能确保这些材料满足制药工业的需求。
采用QMS应当是组织的一项战略性决策。一个组织QMS的设计和实施受各种需求、具体目标、所提供的产品、所采用的过程以及该组织的规模和结构的影响..
ISO 15378的主要目的是规定协商的初包装材料的要求。它包括一些初包装材料的专用要求，这些要求出自药品生产、控制等生产质量管理规范.
0.2过程方法
本标准鼓励在建立、实施QMS以及改进其有效性时采用过程方法,通过满足顾客要求，增强顾客满意。
过程方法在QMS中应用时，强调以下方面的重要性：
（1)理解并满足要求;
（2)需要从增值的角度考虑过程；
（3)获得过程业绩和有效性的结果；
(4）基于客观的测量,持续改进过程。
ISO 15378引用了以过程为基础的QMS模式图，展示了有关的过程联系(可参见ISO 9001：2008)。
此外，称之为“PDCA”的(Plan计划,D0执行,Check检查，Action处理)的方法可适用于所有过程。
0.3与ISO 9004的关系
ISO 9001与ISO 9004为一对协调一致的QMS标准，它们相对补充，但也可单独使用。
ISO 9001规定了QMS要求,可供组织内部使用，也可用于认证或合同目的。在满足顾客要求方面，ISO _9001，所关注的是QMS的有效性。
与ISO 9001相比，ISO 9004为QMS更宽范围的目标提供了指南.除了有效性,该标准还特别关注持续改进组织的总体业绩与效率。对于最高管理者希望通过追求业绩持续改进而超越ISO 9001要求的那些组织，ISO 9004推荐了指南。然而，用于认证或合同不是ISO9004的目的。
0。4与其他管理体系的相容性
ISO 15378包括了IS09001: 2008的所有内容，并增加了初包装材料的专用要求,这些专用要求是出自相应的药品生产与控制的生产质量管理规范。
为了使用者的利益,本标准(此处指ISO 9001）与ISO 14001：2004相互趋近，以增强两类标准的相容性.
本标准可使组织能够将自身的QMS与相关的管理体系如EMS(环境管理体系)、OHSMS（职业健康安全管理体系)等要求结合或整合。
(二）正文部分
1.范围
1 .1总则
本标准为需要证实其有能力提供持续满足顾客要求，包括法规要求和初包装材料的标准要求的组织规定了药品初包装材料的QMS的要求.
本标准多次出现“适当时"这个术语。当一项要求被此术语限定时，即认为是适当，除非组织能以文件的形式证明其不适当。如果一项要求对以下两点都是必需的，则认为该项要求“适当”:初包装材料满足所规定的要求;和（或）组织实施纠正措施。
1.2应用
1S0 15378是一个药品初包装材料的应用标准。该标准也适用于第三方对此类产品的认证.
2.规范性引用文件
ISO 9000：2008质量管理体系基础和术语
ISO 9001：2008质量管理体系要求
ISO 14644—1：1999洁净室及相关控制环境第1部分:空气洁净度分类
3。术语和定义
ISO 15378标准共收载了62个术语和定义.
4.质量管理体系
4。1总要求
组织应按本标准的要求建立质量管理体系，形成文件,加以实施和保持,并持续改进其有效性。
组织应：
(I）识别QMS所需的过程及其在组织中的应用;
(2）确定这些过程的顺序和相互作用;
（3)确定为确保这些过程的有效运行和控制所需的准则和方法；
（4)确保可以获得必要的资源和信息，以支持这些过程的运行和对这些过程的监视;_
（5）监视、测量和分析这些过程；
(6)实施必要的措施，以实现对这些过程策划的结果和对这些过程的持续改进；
组织应按本标准的要求管理这些过程。—
4。2文件要求
4.2。1总则
4.2.1。1组织的总方针、目的和确认的方法应形成文件。
4：2.1.2在本标准规定的一项要求、程度、活动或具体安排中出现了“形成文件的”时，应是加以实施和保持。"
4。2.2质量手册
4.2.2.1组织应明确规定本标准适用于其经营过程的程度.
4。2.2。2质量手册应表明QMS中所用文件的结构。
4。2。3文件控制
4.2.3.1组织应确保对文件的更改进行评审并得到原负责批准的人员的批准,或由另一个了解有关背景情况的指定责任人批准。
4。2。3:2组织应规定至少于份作废控制文件的副本应保留的期限。
4：2。3。3如果在文件上使用电子签署，其签署应得到控制，使其与手签署具有同等的安全水平。
4。2。4记录控制
4。2。4.1电子记录应按对文件的要求进行控制。
4.2.4.2记录的填写应清晰，不能被擦除、并在进行活动后直接进行（依次进行），并由填写人签署日期和签名。对填写内容的修改应签署日期和签名，适当时做出解释。并使原填写仍可辨认。
4。2。4。3组织应规定批放行必须进行双检的质量关键过程及其参数，如果第一个检查是由电气设备进行的，这应该明确规定出来。
4。2。4。4制造过程和控制过程中的每一个被识别的质量关键阶段及其参数应进行双检。
4.2。4.5对每批初包装材料，，组织应建立并保持提供可追溯性的记录并识别产量和批准分布的量.
4.2。4。6组织应对批文件中需要验证和批准的参数进行规定。
4.2.4.7应对批文件进行验证和批准。
4。2。4.8所有生产、控制、检验、。分布和调查记录应至少保持生产日期后5年或按顾客协议，或至少保持到由生产厂明示的药品包装材料有效期后的1年。除非与顾客另有协议。
4.2.4。9组织应规定考虑了加工日期的生产日期。（注:初包装材料的记录可能需要保持到顾客规定的药品贮存寿命的结束。)
5.管理职责
5。1管理承诺
最高管理者应通过以下活动，对其建立QMS并持续改进其有效性的
承诺提供证据:
（1)向组织传达满足顾客和法律法规要求的重要性；
（2)制定质量方针；
（3）确保质量目标的制定；‘一个
（4)进行管理评审；
(5)确保资源的获得。，。’
5 。2以顾客为关注焦点
组织应允许顾客或其代表进行审核，评审其QMS(注:顾客对 组织的关键要求是适宜的设施、有能力并经培训的人员、一确保产品 完好的生产过程和避免交叉污染。)
5。3质量方针组织的质量方针应包括以下承诺:
(1）本标准适用于其经营过程的程度;
（2)确保产品的完好性;
（3)避免任何污染的风险、任何错误和任何混淆;
(4）建立并保持卫生和环境控制；’
(5）更改控制系统。
5.4策划
5。4。I质量目标
5.4。2质量管理体系策划
5.5职责、权限与沟通
5.5.1职责和权限
5。5.1.1组织应保持现任的责任人员签名的记录。。(注：建议有检验过程或双检过程、过程电控制等所有人员的签字或使用者识别清单。)
5。5。1.2负责考虑质量关键的质量部门应有独立于生产之外进行考虑的权限。
5.5.2管理者代表
最高管理者应指定二名管理者，一无论该成员在其他方面的职责如何，应具有以下方面的职责和权限:
(1）确保QMS所需的过程得到建立、实施和保持;
(2)向最高管理者报告QMS的业绩和任何改进的需求;
(3)确保在整个组织内提高满足顾客要求的意识。
5。5.3内部沟通。.
5。5.3.1本标准的GMP和法律法规的要求应与各级适宜的组织进行沟通.
5。5。3。2质量关键的情况应按照二个形成文件的程序定期向最高管理者汇报。(注:沟通过程包括质量方针的沟通、管理评审的沟通、内部质量审核结果的沟通和纠正与预防措施的沟通。）
5。6管理评审(请参见150 9001：2008)
5。6。1总则
5.6。2评审输人
5.6.3评审输出
6.资源管理
6。1资源提供
组织应确定并提供以下方面所需的资源:
(1）实施、保持QMS并持续改进其有效性；
（2）通过满足顾客要求，增强顾客满意。
6。2人力资源
6.2.1总则
基于适当的教育、培训、技能和经验，从事影响产品质量工作
的人员应是能够胜任的.
6.2。2能力、意识和培训
组织应：
（1）确定从事影响产品质量工作的人员所必要的能力；
（2)提供培训或采取其他措施以满足这些需求;
（3)评价所采取措施的有效性；
（4)确保员工认识到所从事活动的相关性和重要性，以及如何为实现质量目标作出贡献；
(5）保持教育、‘培训、技能和经验的适当记录。
6。2。2。1应定期进行适当的培训,包括了解七
（1) GMP;
(2)污染和交叉污染的风险；
(3)产品被污染后对于最终使用者（患者）的潜在危害;
（4)规定程序任何偏离对顾客产品质量的影响；
应在规定时间间隔进行适当的再培训。
6.2。2.2临时性人员也应得到培训或处于已培训人员的监督之下。聘用顾问时，应保持顾问的鉴定记录及其所提供的服务类型。
6。2。3维护活动
6.2.3.1当某些维护活动或缺乏这种维护会影响产品质量时,组织应对这种维护活动(如，生产过程、系统和设备)建立形成文件的要求。
6。2.3。2应保持这些维护的记录。
6.2.3。3组织应确保按GMP对基础设施进行管理、操作、清洁和保 持，以避免产品污染（包括微粒物质及适宜的微生物控制).应对可能会影响初包装材料质量的电脑系统的操作、维护和安全进行充分的控制.
6.2.3.4应保持质量关键设备及其安装的成套技术文件。
5.2.4公用设施
6.2.4。1应评定所有公用设施（如空气、气体和蒸汽)对初包装材料质量的潜在影响和任何相关风险.
5。2。4。2在必须使污染为最小的情况下，应提供适宜的通风和排放系统。应特别注意再循环系统。
6。2.4。3如果水直接与初包装材料或其原材料接触，或用于清洗与产品接触的设备，应规定并且控制其质量.
6.3基础设施（请参见1S0 9001:2008）
应实施并保持一个有效的、形成文件的昆虫控制程序。
6。4工作环境
组织应确定并管理为达到产品符合要求所需的工作环境。
6.4。1应采用下列要求：
(1)如果人员与初包装材料之间有接触，或工作环境会对初包装材料造成不良影响，组织应建立形成文件的卫生、清洁和人员着衣的要求。
(2）如果工作环境条件会对初包装材料质量有不良影响,组织应建立形成文件的工作环境条件的要求和形成文件的程序或监视和控制这些工作环境条件的作业指导书.
（3)如适当，应建立具体条件并形成文件，控制已受到污染或可能受到污染的初包装材料，以防止其他初包装材料、工作环境或人员受到污染.
6.4。2洁净室（区）应按I50 14644—1进行分级,且应按ISO 14644—2或等同标准进行监视(操作）。
6。4.3组擎扬女确定可能导致初包装制眯斗受到污染的风险并加以控制，如：
(1)人员卫生和健康；
(2)人员着衣、饰物（包括纹身);—
（3）抽烟、饮食、嚼食和人员服药;
（4）废品的处理和销毁。
7。产品实现(请参见ISO 9001:2008)
7.1产品实现的策划
7.1.1产口实现策划应考虑初包装材料持续加工的需求。策划还应考虑取样和留样的需要.
7.1.2组织应建立整个产品实现过程中风险管理的形成文件的需求。应保持风险管理所形成的记录。
7。2与顾额有关的过程（请参见ISO 9001：2008）
7。2.1与产品有关的要求的确定
7.2。2与产品有关要求的评审、
7.2。3顾客沟通
7.2。3.1组织应建立并保持一个形成文件的反馈体系，以便以潜在的和实际的质量问题提供预警，并且便于顾客输人到纠正措施体系中去。
7.2。3.2当顾客要求时,组织与顾客协商更改在批准之前需得到顾客的书面同意，还是只需向其通告更改的过程应得到顾客的同意。
7。3设计和开发
7.3.1设计和开发策划
组织应有形成文件的设计和开发的程序。其中包括风险评定、GMP相关方面的考虑以及任何可能影响顾客和最终病人的潜在风险.
7。3.2设计和开发输人
7.3。3设计和开发输出
7.3.4设计和开发评审
7.3。5设计和开发验证
7。3。6设计和开发确认
7.3。7设计和开发更改的控制
7.4采购
7。4.1采购过程
7.4。1.1组织应在使用以下材料之前，对其供方进行批准：
（1) 原材料
（2）质量关键加工助剂帝
（3）洁净室内使用的包装材料
7.4。1.2所有会影响产品质量的外部承包的服务(包括发源、试验室服务、灭菌、校准服务和资格证明服务、维护、清洁、卫生、昆虫控制和垃圾承包人）应依据所含有的风险得到控制。
7。4.1。3对生产和控制初包装材料的咨询顾问应被认为是供方。
7.4。1.4质量关键材料和服务的供方应得到质量部门或质量部门指定人员的批准。
7.4.1.5组织在质量关键活动中使用的实验室应符合本国际标准的相关要求.
7。4.1.6如果采用外包进行灭菌,组织应确保其过程符合7.5.1和7。5.2的要求。
7.4。1.7质量关键原材料来源的更改应得到控制.
7.4.2采购信息
采购信息应表述拟采购的产品，适当时包括:
(1)产品、程序、过程和设备的批准要求;
(2)人员资格的要求;
. (3)质量管理体系的要求。
与供方沟通前,组织应确保所规定的采购要求是充分与适宜的。
依据所需的可追溯的程度，组织应保持相关的采购信息，即文件和记录。
7。4.3采购产品的验证
7.4.3。1购进的材料在得到批准放行使用之前，应是物理上的或是管理上的材料平衡。
7.4。3.2应保持验证的记录。
7。4.3。3取样活动应按取样方法,用设计成避免污染的程序、设施和设备来进行。7 。5生产和服务提供
7。5。1生产和服务提供的控制
组织应策划并在受控条件下进行生产和服务提供。
适用时，受控条件应包括:
（1｝获得表述产品特性的信息；;
（2）必要时,获得作业指导书；
（3)使用适宜的设备；
（4}获得和使用监视和测量装置；
（5）实施监视和测量;
(6)放行、交付和交付后活动的实施；
（7）对一项控制程序的改变应描述管理改变的方式；
(8)应对标志、标签和包装操作给予特别的关注，从而提供有效控制和仿止出错；
(9)应规定管理过程偏离的形成文件的程序；应记录质量关键偏离。
7。5。1.1产品洁净度和污染控制
7.5。1.1.1组织应建立并保持形成文件的初包装材料的洁净度要求和防止设备或产品污染的程序.
7.5.1。1。2洁净区内或控制区的所有生产过程，包括环境控制、生产、过程中控制和初包装材料的包装应符合规定的区域条件和操作指标。洁净室应有气闸。
7。5。1。1。3在受控的环境条件中的生产过程应由顾客和组织协商。
7.5.1。1。4下列情况下组织应对初包装材料建立形成文件的要求：
（1)当初包装材料灭菌前和(或)使用前由组织清洗时;
(2）当初包装材料是非无菌供应，使用中洁净度又很重要时补
(3)当制造中过程媒介从产品上需要被除去时。
7.5.1.1.5贮存容器及其所属歧管，装线和卸线应得到标识。
7.5。1.1.5对大容量容器(筒）的装卸之前应特别给予注意(如标识、完好性和清洁度)。
7。5。1.1。7应建立书面的初包装材料制造用设备的清洁程序.清洁设备的记录对于初包装材料的生产很关键，应予支持。
7.5.1。1。8设备应按所装物品和清洁状态进行标识。
7。5.1。1.9在有些材料（如玻璃、铝、纸）的生产中材料允许混合或被返工.应规定返工参数并与顾客协商。
7.5.1。1。10除非顾客同意,初包装材料中应不使用重新粉碎再使用的热塑性废料.
7。S.I。1。lI应在各包装操作之间有一个包装和标签设施的清场检查，以便全面清除下一操作中不需要的材料和文件.应对清场活动进行记录。
7.5.1.2无菌初包装材料的特殊要求
组织应对每个灭菌批所用的灭菌过程的过程参数保持记录.灭菌记录应可追溯到每个批或初包装材料。
7.5。2生产和服务提供过程的确认(请参见ISO 9001：2008）
7.'5。2。1组织应识别其操作中的质量关键过程,即那些对初包装材料的质量有影响的过程。当过程的输出结果无法由后续的监视或测量进行验证时，该类过程的控制应通过确认进行证实并形成文件。
7。5.2.2应通过风险评定确定质量关键过程以及控制这些过程所必须进行的确认工作的程度.应针对产品质量特性进行风险分析。
7.5。2。3初包装材料生产和试验所用的技术体系（如机器、生产线、结构生产组件等）应按照形成文件的风险评定进行鉴定。
7。5。2。4当设施、设备和过程有较大变化会影响产品质量时，应进行确认和鉴定。
注：确认过程的改变控制是组织改变控制方针的组成部分.
7。5.2。5适当时，应按照与顾客的协议对一个独立的产品进行确认。
7。5.2。6应对测定质量关键的原材料、中间过程中产品或最终产品的可接受性所用的试验设备进行校准,适当时，还应对其进行鉴定试验。
7。5。2.7应记录确认的结果(见4。24）。应保持确认记录直到设备、过程和.(或）产品的整个寿命期后2年，或与顾客协商的期限。
7。5.2。8应在适宜的条件下进行足够数量的功能试验，从而验证质量关键过程所用软件中数据的可追溯性、传递性、精确度和保持性，应对系统进行检查，比如用引人正确和不正确的数据的方法。
7.5。2。9应记录这些试验和检查的结果(见4。2。4）。
7.5。2.10电子记录应得到保护，防止丢失和意外损坏，并以允许更新方式存在.若无法达到以上要求时，应保留复印件直至报废后2年的期限，或与顾客协商的期限。
注：关于数据保护、管理和软件确认,详见IEC 60601—1-4，GAMP(自动化生产质量管理规范）指南，和GFR21第11部分。
7。5。2.11如果任何关键过程是采用外包,组织应确保过程符合上述要求。
7.5.2.12无菌初包装材料
7。5.2.12。1若需要灭菌时,组织应对灭菌过程的确认建立形成文件的程序。灭菌过程在首次使用前应得到确认.灭菌过程确认结果的记录应予保留(见4。2。4）。
7。5.2.12.2当要求灭菌时,组织应使初包装材料经受一个确认过的灭菌过程并记录所有灭菌过程的控制参数.如果灭菌过程是采用外组织应确保该过程符合上述要求(见7。5.2)。
注：见LS014937：2000《医疗保健产品灭菌—消毒剂的特性及医疗器械灭菌的开发、确认和常规控制的一般要求》。
7。5。3标识和可追溯性
适当时,组织应在产品实现的全过程中使用适宜的方法识别产组织应针对监视和测量要求识别产品的状态。
7.5.3。1组织应建立并保持形成文件的程序,以便追踪所有材料从来源到产品实现的过程,规定风险评定所需的程度及其记录（见4。2。4， 8。3和8.5)。
7。5.3.2批生产记录应随每一批或识别号进行编号。
7。5.3。3应保留质量关键设备的记录（见4.2.4）.这些记录还应包括生产操作中所伴随的清洁和维护活动。
7.5。3。4组织应建立并保持形成文件的要求，确保返回给组织的初包装材料（如返工使达到规定的要求）得到标识并始终与正常生产的产品相区别.
当要求有可追溯性要求的场合，组织应控制并记录产品的惟一性标识（见4.2.4).
’7.5.4顾客财产(请参见ISO 9001:2008)
7.5。5产品防护
在内部处理和交付到预定的地点期间，组织应针对产品的符合性提供防护，这种防护应包括标识、搬运、包装、贮存和保护.防护也应适用于产品的组成部分。
’7.5。5.1组织应编制并保持形成文件的用限定的贮存寿命或必需的特定贮存条件控制产品的程序.这一特定的贮存条件应得到控制并记录.应通过数据对贮存寿命进行论证。
7。5.5.2产品应被明确标识、隔离、并完好地贮存，阻止外物质污染或交叉污染.产品所用的包装应是清洁的和适宜的.交付应配有相应的文件.该交付文件应是具体到批。
7。5.5.3如果重复使用包装容器,则所有以前的标签应被清除或被毁坏。包装容器应按照形成文件的程序进行清洁或验证其是清洁的。
7.5。5.4初包装材料的任何特殊的运输或贮存条件应在标签上标识出来并得到遵循.
7。6监视和测量装置的控制（请参见ISO 9001:2008）
7.6.1应对自动检测设备（如：100％照相检测系统和条码阅读器)进行定期的、有记录的挑战性试验，以验证其功能的持续有效性。
7。6.2当顾客或顾客代表要求时，应能向其提供与顾客产品（不包括组织保密的知识产权）的有关生产和控制数据,以供验证生产过程、过程中和最终控制以及试验的能力是适宜的。
8。测量、分析和改进(请参见ISO 9001：2008)
8.1总则
组织应策划并实施以下方面所需的监视、测量、分析和改进过程:
（1)证实产品的符合性；
注：这一要求既适用于中间产品，又适用于初包装材料。
(2）确保质量管理体系(QMS）的符合性;
(3)一持续改进QMS的有效性。
这应包括对统计技术在内的适用方法及其应用程序的确定。
8 。2监视和测量
8.2。1顾客满意
＄。2.2内部审核
8.2。3过程的监视和测量
质量部门应确保质量关键的偏离得到调查、解决并形成文件。
8.2。4产品的监视和测量
应按照形成文件的程序对任何超出技术规范（OOS)的活动进行调查，并记录其结果.
8。2.4.1进厂检验和试验
应建立和保持所用全部材料的要求.进厂材料应得到检验或按规定的要求进行验证。
8.2.4。2过程中控制
8.2.4.2.1按照形成文件的程序的要求，组织应在加工过程中对产品进行检验和试验.
8。2.4。2.2应规定取样程序，确保样品对于被评定的过程具有代表性。样品不应再回到生产区或棍人初包装材料的批中。
8。2.4。2.3应在设备故障或能使过程停止的临时中断发生之后，进行附加的过程中的控制。
8.2.4.3最终检验
如果要求进行最终检验，则应在其完成后进行批放行.
注：最终检验可以不包括全部的技术参数。
8。2。4。4留样
应按照顾客的要求进行留样.
8.2。4.5批放行
批放行至少应进行批文件评审。
8。3不合格品的控制
8。3.1不合格材料或产品在未确定纠正措施或其他措施前应予隔离。
当认为用再加工和（或）再处理来纠正时，应对再加工对产品的任何不良影响进行风险评定并形成文件(见4.2。3和7。5。1）
8.3。2再加工和（或）再处理应按照一个由质量部门批准过的形成文件的程序进行。
8.3。3如果初包装材料是在洁净条件下形成的，任何再加工应在相同条件下进行。
8。3。4再加工程序应得到顾客的同意，如果这是一项已规定的要求。
8。3.5任何不合格品的放行建议均应经由顾客批准并形成文件的让步.
8.3。6拒收的初包装材料应按照形成文件的程序废弃或销毁.
8.4数据分析
组织应建立并保持形成文件的程序,包括用以识别不合格品或其他质量问题的存在或潜在原因的数据分析的要求。
8.5改进
8 .5.Z持续改进
作为公司管理方针的一部分,持续改进应作为风险管理的一部分。
8。5。2纠正措施
8.5。2。1组织应及时调查所有顾客的抱怨，并将所确定的纠正措施与所有生产和与生产相关的部门沟通。措施应尽快按照商定的时间表得到实施；应保留调查的记录。
8。5。2。2顾客的抱怨没有形成纠正措施和（或)预防措施应得到论证并记录。
8.5:3预防措施
组织应确定措施，以消除潜在不合格的原因，。防止不合格的发生。预防措施应与潜在问题的影响程度相适应，
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