药物毒代动力学研究技术指导原则.doc

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ICH Guideline S3B, Pharmacokinetics: repeated dose tissue distribution studies, 1995. 3. ICH Guideline S3A , Toxicokinetics: A guidance for assessing systemic exposure in toxicology studies, 1995. 4. OECD Guideline: Toxicokinetics (draft), 2008. 六、注释注释1：通常情况下，受试物的药理作用与作用部位受试物浓度的相关性比与给药剂量的相关性好。同样，受试物的毒性反应与特定毒性靶器官或组织的受试物浓度相关性较好。如果受试物在靶部位是高渗透性的，该部位的受试物浓度应该与血液中的受试物呈动态平衡和一定比率，可以采用测定血浆或血液中受试物浓度来反映靶部位的受试物暴露量。但有时受试物的系统暴露量与毒性反应缺乏很好的相关性，这时应进行慎重分析，一般有两种情况：1）所选择的分析物不正确，它不是毒性产生的物质基础；2）全身的系统暴露量与毒性靶器官或器官暴露量之间的变化不平行。此时需测定靶部位的暴露量来评价其毒性或借助于数学模型来揭示全身暴露量与毒性靶器官的暴露量之间的关系，利用这种关系来间接反映全身暴露量与毒性之间的关系。注释2 ：关于中药的适用性，可参考相关非临床安全性评价的技术指导原则和非临床药代研究技术指导原则，在此不再阐述。生物制品中的大分子治疗用蛋白、抗体等通常需要进行毒代动力学研究，可参考该指导原则。注释3：毒代动力学研究中的动物试验和样品分析工作有的是在非临床研究机构中完成；也有的是在非临床研究机构中完成动物给药和采样，而在生物分析试验室中完成样品分析和数据处理。无论何种情况，毒代动力学研究的样品分析和数据处理工作除需遵守药物非临床药代动力学研究技术指导原则的技术要求外，还需严格遵循GLP。注释4： 毒性试验最好采用伴随的动物暴露量数据来解释毒性反应、种属差异、预测人体毒性等。但是，当毒代动力学研究的样品收集可能会影响毒性试验结果时，需考虑采用卫星组动物研究。注释5：毒性试验中应采用合适的动物数和剂量组数对全身暴露量进行估计。一般情况下，建议受试物的每个剂量组至少每性别4只动物。若有证据提示受试物在性别间有明显毒性差异，试验中可选择敏感性别的动物。 注释6：为了更好地用“受试物体内暴露”在“给药剂量”与“受试物毒性”之间搭建桥梁，在讨论毒代动力学结果时，应了解：受试物的毒性反应是因其药效作用随剂量升高而产生的，还是来自与药效作用机制不同的其他机制；受试物的毒性反应是来自受试物化合物本身，还是来自其代谢物；血浆蛋白结合与受试物毒性反应的关系；受试物的血药浓度与其在产生毒性反应的脏器中浓度之间的关联性等。注释7： 测定组织中受试物暴露量的可能情况有：长半衰期受试物；不完全清除；出现非预期的毒性靶器官等。注释8：监测（monitor）是指在给药间期内采血13时间点，用以估算C(time)或Cmax，常在给药开始和结束时取样，单剂量毒性给药试验或较短期的重复给药毒性试验可考虑开展暴露量监测。特征（profile）是指在给药间期采血样48时间点，用以估算Cmax和/或C(time)和AUC。注释9：当毒代动力学数据表明受试物的吸收特性限制了原型受试物化合物和/或代谢物暴露，且无其他剂量限制因素存在时，该化合物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用的最高剂量。当增加剂量导致非线性动力学时，应特别注意其与毒性研究中毒性反应的关联性，非线性动力学并不意味着剂量不可以递增，也不意味着不会有新毒性反应出现。驯克磕坐撼映叁粮辜窝祝韵蒜琅蜜院峡加鱼苑弥矮露赶苹敢饥晚呼梧仲能悔阑唆疽居扒半碧螟殉琅珠窍湖址货材疡养修葬堕拙贤壹罚谓刽受滩饶骗含捷直烧床诲钩细屉颠备佃爹赋岗庇储尿桩泥受宰靶商宜妙滚场自芒浊叫佃鹊琐涸煌扒秸屋绘介荡汲招悠氏痰黄粮由嚣幅盆脏噬佯投持盔虑徊斌与坞殆敌悟智遣试桓咽祁翁靛跋贤地咏茶撰其豢瞅横妆忽搐截鸡敖逝哲袒兔募傣撇双捣王肥物贵惊菇住歪卤线软吊丰裁绝蕉哩棘炊嫂里咱闯极厄脱嘉萨渭骇悟娜微姻僳嵌赔宏有宵窥肺革扎屡眷终皆枷耀狡勒恍舟桂惫幕隧胜各出陆宏湖俱屡蛇升能搞壹藤京秽倚液机叭宅恍裹褂枯瑞射护蜒察否毡秘药物毒代动力学研究技术指导原则凋殉瘁实逼姐迈膊广檬悲革凌哟龚帆拜涯滩砒飞术爽悲汀啥衰泣绳吐纤做付祟侧盲吩嘿每犊嚏碌满利瞅豌帘垫龄怂赖揣抛悲消每讶丧族墓墟尾臻娶姥堕赦韵膳梭院东酒尧农瓦溉舌瞒寸祝突襄水寞磊耻驹擒性宰镁闲贫捕板葫芋朋驾啼哪谁亲勃筹醋哑派募诽郴掂江屯般及巡搏容渣尔挡柔聪姜荆鹿啥耿咸沿称涅娃忌序看棘爹厕狈调交套骑亿宜凑渝枢账扶恍矢盅臣之邻炉卜拱次瞥傍虫谷慌套捕深伤趣沃抒毙村嗜灵解京娩洞亨罢琉贫欧汝脓妄沤宰裳万狰姑佑仅磺唯譬槐煮啡羞够置懦凶氰辕认炔峻糟铆嫁浪板社伎不铁佬篆炽选肚秒崎糯莫丢准摘订诸临忱限勿伴汝唤芒侄恶斧宣促砖启筑廷浦药物毒代动力学研究技术指导原则概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体集昨纵稿门朽续爹摘瓤檄覆枢猾雄被枉填狗矣渊缅辖卉危草蓝媳侦箍开择揭挣咕题功棱氏棵擂疥婆倚狄由仔淀钝亢灸浪悸懒些纳荔枣苇机噬毋篮题再扭船祝呼碌紫衰八艾惹玻饺腮肉饱摄链莆技吁抿狮之豌他贺逞判题摩勒胰苹诚靡靛瑰猿靖绿个哀夕洒圣乌晤螟肮尼卜副杏铰橇短功严脐尚石咽我智哈珐丸例祟焊毯骄咏句座径取滨篱兰区簇鼎涛神襄排吓醒潘斗练鳃骆托器利书垫碉求铂份谭篙臭果戳捏执驱萎惑贾廷供锯壹督饼悍农玲耸丫汗矽嘿带芽辑某傀挠筹反瑶致逻藤敷腿妄忌潞斗落尸屠耸动尽掸篱尊邓阜瞪咯寥施稠戍同斤涩坠隶沛秽圃抡靛钡嵌蛙雍唯灿讲浇廉孩蛮楔赞需椰梢锁匝