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氟化氢在有机合成中的应用

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氟化氢在有机合成中的应用

摘要：本文围绕氟化氢在有机合成中的应用与发展进行分析，结合国内外的研究报道和资料文献，了解氟化氢在有机合成中的早期应用，并对氟化氢在有机合成中的各类反应进行分析研究，充分利用氟化性在物化性质中的优势作用，进一步提高有机合成的质量和效率，其对于工业生产和临床医疗等多个行业领域的发展与进步提供着重要的支持。目前，氟化氢在有机合成中的应用仍然具有很大的进步空间，还需要更为深入的进行探索和研究。
关键词：氟化氢；有机合成；应用

前言：氟化氢属于一元弱酸，具有腐蚀性和剧毒性，利用其制造出的有机氟化物，在电子工业、化工生产以及医药领域有着广泛的应用，而氟化氢在有机合成中的氟化反应是目前主要的研究方向，开发和研制新型氟化试剂，进一步拓展含氟化合物的应用领域，为工业生产和社会生产生活提供重要的支持。本研究围绕氟化氢在有机合成中的应用展开综述，结合多种类型的氟化反应进行分析研究。
1.氟化氢在有机合成中的早期应用
1.1直接氟化反应
氟化氢在有机合成中的早期应用，其原理是饱和碳原子或芳环碳原子的直接氟化反应。在有机氟化物的制备当中，在氟化氢的作用下，可直接将C-H键转化为C-F键。在饱和碳原子的直接氟化反应当中，电化学氟化合成方法较为常用，先后在实验研究当中得到了α-氟代的苯乙腈和α-苯硫基-α-氟代乙腈、3-四氢异喹啉衍生物、α-氟代硫代碳酸酯等电化学氟化合成产物。
在芳环碳原子的直接氟代反应当中，则是利用叔丁氧基溴和氟化氢的反应生成氯化氟，或是利用叔丁氧基氯与氯化氢反应生成溴化氟。其中氯化氟和溴化氟还可应用于亲核取代反应当中，与苯甲醚发生反应。氯化氟与苯甲醚的产物为氟苯甲醚、邻氟苯甲醚和2，4-二氟苯甲醚。而溴化氟与苯甲醚的产物为氟苯甲醚和邻氟苯甲醚。另外，4-氟吡啶衍生物也是芳环碳原子的直接氟代反应产物的一种，在氟化吡啶类化合物与氟化氢之间的有机合成反应中取得[1]。
在制备含氟脂肪族化合物的过程中，需要应用到电化学氟化方法。在Et3N-3HF作用下，丁二烯发生电化学氟化生成3，4-二氟丁烯和1，4-二氟-3-丁烯等产物。在硫杂环化合物的氟化有机合成当中，同样需要利用电化学氟化方法，使用氟化氢作用于2-甲酸乙酯-4，4-二甲基四氢噻吩-3-酮，产生顺式5-氟代产物和反式5-氟代产物。
1.2亲核取代反应
有机氟化物的制备，可通过交换反应（氟卤原子）、取代反应（磺酸酯）等亲核取代反应来完成。氯代化合物、溴代化合物是有机氟化物的制备的主要原料，并与氟化氢进行反应，该类型反应均属于氟卤原子交换反应，4，6-二氯-5-氟嘧啶（α-氟代丙二酸二乙酯+Et3N-3HF）、二氟甲基吡唑类化合物（二氯甲基吡唑类化合物+Et3N-3HF）、烷基氟化物（烷基碘+Et3N-3HF，电化学氟化）、2，4，6-三氟嘧啶是其中的常见产物。
氟化氢在与含有羟基的化合物进行氟化反应的过程中，需要在Et3N-3HF的作用下，由羟基转换为磺酸酯化合物后，再进行氟化反应，最终生成含氟化合物，该类型反应均属于磺酸酯等的取代反应，N-Boc-（2S，4S）-4-氟脯氨酸甲酯（磺酰基咪唑化合物+Et3N-3HF生成，然后在氟磺酸酯+Et3N-3HF+乙酸乙酯中得到）是其中的常见产物。
2亲电加成反应
在氟化氢与其他氟化试剂共同作用下，与不饱和键发生亲电加成反应，而氟化氢与不饱和键不发生反应。在亲电加成反应当中，二氟化合物（二苯乙烯+Et3N-3HF+Selectflour，经亲电加成反应得到）、环丁烷（氟化氢+NBS得到氟溴代化合物，氟溴代化合物在碱性条件下发生反应）、二氟苯乙烯衍生物（苯乙烯衍生物+Et3N-3HF+NBS反应得到1-氟-2溴乙苯衍生物，在叔丁醇钾、Et3N-3HF和NBS的先后作用下，将1-氟-2溴乙苯衍生物转化为1-氟苯乙烯衍生物，再转化为1，1-二氟-2-溴乙苯衍生物，在经两步反应生成）、3-氟氮杂丁烷化合物（氟化氢+芳香族和脂肪族醛，先后经过亚胺化反应、溴氟化反应和闭环反应合成）以及Z-2-氟-1-烯基碘盐（炔基苯基碘盐+Et3N-3HF反应）等先后在实验研究当中得到的氟化有机合成产物。经研究表明，亲电加成反应反应中得到的产物之一，3-氟氮杂丁烷化合物在人体中具有调节血糖的重要的作用，且无明显的毒副作用，在降糖药物的开发与研制当中，3-氟氮杂丁烷化合物开始得到有效的应用，其疗效有待于在临床治疗应用中加以验证[2]。
3开环氟化反应
开环氟化反应是氟化有机合成中的重要反应，早期研究中，应用Et3N-3HF与环氧化合物之间的反应生成新的含氟有机化合物，该过程中，在氟化氢的作用下，C-O键被削弱并发生断裂，其产率不高、反应时间较长。经研究发现，微波条件能够提高 开环氟化反应的反应速率和产率。为了获得高度立体选择性的环氧烷开环氟化反应产物，在微波条件下，可采用四丁基二氟化铵-二氟氢钾和Et3N-3HF作为氟化试剂，作用于环氧化合物，能够快速、高效的进行开环氟化反应。
氟代产物是开环氟化反应后得到的氟化有机合成产物的主要类型，最初的产物为氟代醇，再经N，N-二乙基-α，α-二氟胺处理，在去氧氟化反应中生成。在开环氟化反应中制备氟化有机合成物时，以微波作用为反应条件，使用N，N-二乙基-α，α-二氟胺参与到去氧氟化反应，根据实际应用的需要，来对氟化试剂和去氧氟化反应试剂进行合理调控，以提高其产率。α-氟代酮是，2-氟环氧乙烷类化合物与氟化氢发生开环氟化反应后的主要产物，该过程中，2-氟环氧乙烷类化合物出现了异构化。
环氧开环氟化反应在制备含氟脂肪族化合物中得到有效的应用，一般需要将应用进来。在Et3N-3HF作用下，端位环氧化合物发生环氧开环氟化反应生成异构体。在三氯甲基环氧乙烷的氟化有机合成当中，在Et3N-3HF作用下，进而生成1，1，1-三氯-3-氟-2-丙醇等产物。不饱和脂肪族端位环氧化合物的环氧开环氟化，则是利用Et3N-3HF进行处理，最终获得产物不饱和氟化醇3-氟-4-羟基-1-丁烯。
4脱硅保护反应
官能团保护和脱硅保护是有机合成反应中的重要内容，需要使用脱硅保护剂，对羟基结构进行保护。氟化氢、氟化铵等含氟试剂术是主要的脱硅保护剂，在选择时，需要考虑其反应活性，建议选择相对温和的试剂，以达到更好的脱硅保护效果。使用Et3N-3HF对核肽、核苷、低聚核苷酸以及长链RNA进行脱硅化反应，得到相应的化合物，其产率相对较高。经研究表明，在合成RNA或低聚核苷酸的脱硅保护反应当中，SiOMB和TSE属于保护基团，而Et3N-3HF的THF 溶液能够快速将SiOMB和TSE脱去，并对Me-SATE基团进行保护，有助于促进RNA或低聚核苷酸的合成。在生物科学及医疗领域，氟化氢具有良好的发展前景。
在Salinosporamide的合成当中，需要在合适的反应条件和反应时间当中，在使用Et3N-3HF的THF 溶液脱去二甲基异丙基硅保护基的同时，氯原子和内酯环等基团并不会受到显著的影响，充分说明了氟化氢在其中的优势作用。而在脱磷酰基保护反应当中，Et3N-3HF的THF溶液能够将氨基磷酸酯键脱去，促进低聚核苷酸的合成。
5.其他反应
除上文所述各类反应之外，三乙胺三在其他化合物中也有一定的应用价值，包括金属-氟键、P-F键的构建等。西方学者在上世纪末对此进行了较为系统的研究。如在高纯度碘的氧化作用下，化合物111与Et3N-3HF的反应过程被催化，生成了磷酸氟核苷112，反应条件相同的情况下，收率方面存在一定差异，大致在71.3％-89.3％之间。尽管收率方面存在差异，但较之传统的制备方法，碘氧化法的可行性依然更高，其总体收率良好，而且反应条件温和。传统方法下，制备的P-F键化合物往往含有一些衍生物，纯度较差，而且对反应条件的要求也更高。
本世纪初，西方学者又对IF5/Et3N-3HF进行了研究，将其混合物作为氟化试剂进行了氟化试验，目标对象为羟基羧基，此前的研究中，人员发现IF5对湿度十分敏感，而在三乙胺三溶液中对湿度反应的敏感性却会下降许多，以1:1:3作为比例，混合IF5、Et3N、3HF，羧酸可以制成酰氟，醇羟基可以制备为氟代烷烃以及其他化合物。作为有机化合物合成的重要材料，三乙胺三的应用十分广泛，Et3N-3HF在含氟金属的相关化合物的应用中也有一定的价值，研究人员经过实验发现，含氟金属化合物的反应应用Et3N-3HF往往可以收到更好的效果，比如过渡金属有机氟化物，其合成多年来为科学界所探讨，各方学者对于其作用莫衷一是，但近年的实验则证明，合成PdF键化合物119的收率可以达到60％-90％的水平[3]。
结论：随着有机合成技术水平的不断提高，其应用领域也越发广泛。在含氟有机合成反应中，需要选择更为安全、稳定、经济的氟化试剂，其中以氟化氢最具代表性。在有机合成中，氟化氢能够与其他化合物之间产生直接氟化反应、亲核取代反应、环氧氟化开环反应、亲电加成反应、脱硅保护等反应，生成不同类型、不同功能的含氟有机化合物，其应用领域因此而逐步扩展，将会给人们工业生产和社会生产生活提供更为方便的服务。
参考文献：
[1]马辉，王博，谷玉杰，等. 三乙胺三氟化氢在含氟脂肪族化合物合成中的应用[J]. 化学试剂，2017，39（08）:830-836+844.
[2]Kim DW，李瑞鹏. 一种新的温和氟化试剂:四丁基氟化铵四叔丁醇复合物 [TBAF(t-BuOH)_4][J]. 中国医药工业杂志，2016，47（06）:746.
[3]李玉叶，田强，黄忠. 三氟甲基苯的研究进展[J]. 云南化工，2016，43（04）:50-54.

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