STP-FX-011-00检验数据引用风险评估报告.doc

STP-FX-011-00检验数据引用风险评估报告

湖北新峰制药有限公司

文件编号：STP-FX-011-00

湖北新峰制药有限公司GMP管理文件
文件标题
检验数据引用风险评估报告
版本号
00
文件编码
STP-FX-011-00
共12页
起草部门
起 草 人

审 核 人

批 准 人

质 管 部
起草日期

审核日期

批准日期

颁发部门
质管部
执行日期

分发部门
质管部、生产部、检验室
变更原因及目的：新订
检验数据引用风险评估报告
一、目的：建立一个检验数据引用的质量风险评估报告，为检验数据引用的风险管理提供指导和参考，并为检验数据引用质量风险管理提供通用性的文件范例。
二、适用范围：适用于检验数据引用的风险管理。
三、职责：质管部负责组织和实施质量风险管理，检验室负责本规程的具体实施。
四、正文：
1.概述
湖北新峰制药有限公司质管部检验室设置有理化室、仪器室、称量室、试剂库、标准品库、高温室、液相室、气相室、原吸室、微生物检测室等功能间；根据目前公司生产经营品种，检验室购置了相应试剂、标准物质、检验仪器等，能满足公司经营品种的检验。按照《药品生产质量管理规范》（2010版）及《中药饮片附录》要求：“中药材和中药饮片应按法定标准进行检验。如中药材、中间产品、待包装产品的检验结果用于中药饮片的质量评价，应经过评估，并制定与中药饮片质量标准相适应的中药材、中间产品质量标准，引用的检验结果应在中药饮片检验报告中注明。”我公司存在部分品种成品检验结果引用原料、中间产品或待包装产品检验结果情况。为最大限度降低引用结果风险并达到可接受水平，以确保检验报告的准确性。根据《质量风险管理规程》规定，现对原料、中间产品、待包装产品检验结果的引用进行质量风险分析与评估，并制定切实、有效的纠正及预防措施。
2.风险分析与评估的方法、目的及内容
2.1本次风险识别为事前识别；
2.2分析检验结果引用时可能发生的质量风险；
2.3根据定量分析方法评估及确定风险等级（执行《质量风险管理规程》）；
2.4根据风险评估的结果确定验证的活动范围及深度；
2.5制定降低质量风险的纠正与预防措施；
2.6使质量风险降低到可以接受的水平。
3.风险评估范围
本次评估包括对原料、中间产品、待包装产品检验结果引用于成品检验结果进行风险评估，其它与本风险无关的不在此次风险评估范围内。
4.风险评估小组
姓名
部门
职务
组内职务
签名
日期
甘海波
质管部
质量副总经理
组长

贺铖
生产部
生产副总经理
组员

陈利民
质管部
QC主任
组员

陈燕
质管部
QC
组员

罗郧
质管部
QC
组员

索连风
质管部
QA
组员

李峰勤
质管部
QA
组员

5.评估依据
5.1《药品生产质量管理规范》2010版
5.2《质量风险管理规程》SMP-ZB-018 -00
5.3《质量风险管理操作规程》STP-ZB-017-00
6.加工方法及检验项目
6.1各种类别中药材可引用的品种和质量指标说明(举例)
类别

饮片品种举例

生产工
可引用的质

注意事项

艺要求

量指标

百合、巴戟天、川贝母、穿破石(片)、大黄(片)、地榆(片)、
1.净制
1.当饮片与

1.当部分药材的加工工艺
允许产地
葛根(片)、干姜(片)、狗脊(片)、黄芪(片)、虎杖(片)、
(仅限于
药材指标相

同时包含净制和切制两
初加工的
何首乌(片或块)、红木香、金果榄、苦参、老尾漆、绵萆薢、猫
挑选、筛
同时可引

种时，仅净制工艺(仅限
根及根茎
人参、片姜黄、三棱、三萘、山药、商陆(片)、天花粉、天麻、
选等，不
用，且原药

于挑选、筛选等，不含水
类
天葵子、藤梨根、土茯苓、薤白、野葡萄根、浙贝母、紫草(新疆
含水洗
材检验结果

洗和干燥等可能影响有

软紫草，干切)、珠子参等

和干燥
数据符合饮

效成分变化的操作)和干

等可能
片项目指标

切工艺适合引用操作，如
允许产地
紫苏梗、益母草、茵陈(干切)、香薷(干切)、垂盆草(干切)、广金

初加工的
钱草(干切)、麻黄(干切)、鹿衔草(干切)、鸡眼草(干切)、锁阳、
影响有
规定的；

(生)鸡内金生产工艺含有
效成分

清洗和干燥，因此该品种
草类
肉苁蓉、淡竹叶(干切)等

2.中间产品

梅花、玫瑰花、月季花、扁豆花、辛夷、旋覆花、木槿花、合欢
变化的

不得进行引用；
花类
花、野菊花、凌霄花、槐花、葛花、芫花、玉米须、代代花、鸡
操作)
或待包产品

2.净选后中间产品中控水
冠花(干切)、佛手花、密蒙花、莲须、款冬花、西红花、金银花、

因中控检查

分检查合格的，药材检验

2.切制
水分不合格

结果可直接引用至饮片；

红花、菊花、山银花、厚朴花、蒲黄、丁香、谷精草(干切)等

(仅限干
的，在经过

若中控检查水分不合格

覆盆子、青葙子、刀豆、芥子、蛇床子、青蒿子、苍耳子、地肤

切)

子、冬瓜子、急性子、大豆黄卷、淡豆豉、白扁豆、赤小豆、浮
干燥处理

的，在经过干燥处理后，

小麦、薏苡仁、火麻仁、南鹤虱、车前子、葶苈子、鸦胆子、韭

后，至少水

至少水分、含量等指标不

菜子、苘麻子、使君子、小茴香、马兜铃、芡实、蒺藜、亚麻子、

分、含量等

得直接引用。

3.经过干切处理的，至少
果实、种
茺蔚子、牵牛子、豆蔻、吴茱萸、黄荆子、天竹子、桃仁、荜澄

指标不得直

子类
茄、山楂(片)、瘪桃干、白果、川楝子(干切)、蔓荆子、楮实子、

接引用至饮

性状、杂质限度、灰分等

片；

指标不得直接引用；若干

娑罗子、苦杏仁、郁李仁、柏子仁、八角茴香、佛手(干切)、花

切后中间产品中控水分

椒、木蝴蝶、补骨脂、荔枝核、砂仁、六轴子、山萸肉、五味子、

3.经干切后

红豆蔻、豆蔻、连翘、罗汉果、栀子、枸杞子、胡椒、荜茇、秫

检查不合格的，在经过干

米、花椒目、酸枣仁、夏枯草、丝瓜络(干切)、母丁香、橘红等

的中间产品

燥处理后，至少水分、含

或待包产

量等指标不得直接引用。
叶类
罗布麻叶、功劳叶(干切)、侧柏叶、枸骨叶、桑叶、艾叶、番泻

品，至少性

4.类似大血藤等品种，规
叶、银杏叶等

状、杂质限

定产地切段后再切厚片，

允许产地
钩藤、首乌藤、天仙藤(干切)、青风藤、桑枝、大血藤(段)*、鸡

度、灰分等

如果其片形满足企业规
血藤、降香(干切)、桂枝、苏木(干切)、川木通、桑寄生、鬼箭羽、

初加工的

指标不得直

格要求的，企业不需再切
皂角刺、雷公藤(黄藤)、槲寄生、竹茹(干切)、檀香(干切)、灯芯

茎木树脂

接引用至饮

制加工的可以引用，如果
草(干切)、通草(干切)、小通草(干切)、乳香(破碎)、没药(破碎)、

类

片。

企业需要再加工的(干切
琥珀(破碎)、血竭(破碎)、阿魏(破碎)、安息香等

除外)则不得直接引用。
皮类
橘络等

5.类似琥珀等品种需要破

蜂房(干切)、紫河车(破碎)、九香虫、鹿角霜、蛤蚧(干切)、蕲蛇

碎的，如果药材与饮片性
动物类
(干切)、乌梢蛇(干切)、蛇蜕(干切)、金钱白花蛇、海龙、珍珠母

状明显差异的，其至少性

(破碎)、蜈蚣*、海马、麝香、阿胶(破碎)等

状等指标不得直接引用。
菌藻类
茯苓、马勃(干切)、银耳、冬虫夏草等

6.类似蜈蚣等品种，若按

紫石英、青礞石、赭石、硼砂、滑石、滑石粉、炉甘石、磁石、

矿石类

药典规定工艺进行需焙
龙骨、阳起石、石膏、赤石脂等

黄后剪段则不得引用，若

冰片、海金沙、青黛、五倍子、儿茶、夜明砂、蚕砂、五灵脂、

按省中药炮制规范工艺加
其他类
胆南星、天竺黄、芦荟(破碎)、稻芽、麦芽、谷芽、红曲等

工的可引用。

6.2加工方法、检验项目分析。
6.2.1普通饮片的加工方法主要为净制、切制、蒸、炒、炙、煅等方法。检验项目主要分定性鉴别类指标、检查项类指标和有效成分类指标。定性鉴别类指标主要有显微、薄层、理化类项目。检查项类指标主要有杂质、水分、总灰分、酸不溶性灰分、二氧化硫、农残、重金属等项目。有效成分类指标主要有浸出物、挥发油、含量等类指标。
6.2.2直接口服饮片的加工方法为粉碎和净制。检验项目主要分定性鉴别：显微、薄层；检查项指标主要有：总灰分、酸不溶性灰分、粒度、微生物限度；有效成分类指标主要有：浸出物、含量。
6.2.3物料类别主要分为：原料、中间产品、待包装产品及成品。部分物料不同类别的检验项目相同。
7.质量风险项目分析及等级确定
7.1本次风险项目分析采取鱼骨头分析法进行，主要从人、机、物、法、环五方面分析出产品共线生产过程中可能存在的所有风险因素，如下图：

降温、除湿效果差
防虫、鼠效果差
无防污染、交叉污染措施
厂房
文件
人员
无检验结果引用管理规程
引用结果无追溯性
无样品检验管理规程
专业技能不足
引用结果未按照规定进行
设备
物料
设备、器皿清洗消毒不彻底
设备产生高温、高湿环境
设备无隔离措施或不能有效隔离
物料储存期限无规定
物料加工过程发生化学反应
物料加工周期过长
直接口服车间未达到相应洁净环境

风险因素鱼骨分析图
7.2对上述各方面影响因素进行评估，分析每种因素的潜在危害对产品质量出现的可能性、危害的严重程度和能检测到它们的能力，本次评估采用定量分析的方法进行分析。分别对严重程度（S）、发生的频率(P)、可发现性(D)进行分值计量，并将三个定量分值相乘，计算出风险值(RPN)，根据风险顺序值确定其风险等级。定量分值描述如下表：
1）严重程度（S）
符号
分值
定量描述
定性描述
S1
1
很轻微
对产品质量目标产生非常微小的影响。
S2
2
轻度
对产品质量目标产生微小的影响。
S3
3
严重
对产品质量目标产生中度的、实际或潜在的负面的影响。
S4
4
很严重
对产品质量目标产生重大的、实际或潜在的负面的影响。
S5
5
非常严重
对产品质量目标产生非常重大的、实际或潜在的负面的影响。
2）发生的频率（P）
符号
分值
发生概率
概率的定性描述
P5
5
很高
几乎不可避免，经常发生，如每天1次。
P4
4
高
时常发生，如每周1次。
P3
3
中
偶尔发生，但不占有大的比例，如：少于每月一次。
P2
2
低
有轻度发生的可能，如：少于半年1次。
P1
1
很低
几乎不可能发生，如：每年最多1次。
3）可检测性(D)
符号
分值
可检测性
参照说明
D5
5
很低
很可能检测不出来，风险不容易被发现。
D4
4
低
有可能检测不出来，必须通过取样等手段才能发现。
D3
3
中
可能检测出来，定期检查可以发现。
D2
2
高
有良好的手段可以检测，能够很快被发现。
D1
1
很高
几乎可以肯定地检测出来，可以随时发现。
4）风险控制等级
风险值（RPN）=严重性(S)×发生的可能性(P)×可检测性(D)，根据风险评估值可以判定风险控制的级别：
RPN（1～125）
风险等级
管理说明
R≤8
低
可接受的风险，无需主动采取措施或采取较简单纠正措施即可。
8<R≤56
中
非关键性风险，建议采取措施降低风险；如果严重程度>8，必须采取措施。
R>56
高
关键性风险，必须采取措纠正与预防措施降低风险至R<8。
根据上述分析方法对评估出来的风险因素按照相应的失败模式计算出风险级别并判定，结果如下表：
序号
项目
影响
严重程度（S）
发生频率（P）
可发现性（D）
风险评估
S×P×D
风险等级
1
厂房未设置除尘、排湿降温措施。
直接导致药品吸潮、污染和交叉污染。
5
5
1
25
中
2
厂房防虫鼠害等措施不全。
容易导致药品污染和交叉污染。
5
3
3
45
中
3
无防污染交叉污染措施。
容易导致药品污染、混淆。
5
3
3
45
中
4
直接口服车间未达到相应洁净环境
容易导致药品污染。
5
3
3
45
中
5
未制定检验结果引用管理规程
容易导致结果引用混乱。
5
5
1
25
中
6
引用结果无法追溯。
容易导致检验结果无法查证。
5
4
2
40
中
7
样品检验管理规程缺失。
容易导致药品结果不准，样品检验产生差错混淆。
4
5
3
48
高
8
检验人员专业技能不足。
检验人员技能缺失，导致检验结果差错。
5
5
3
75
高
9
检验人员不按要求操作。
容易导致化验过程中出现操作错误，影响检验结果。
5
4
4
60
高
10
检验人员未按照要求引用。
导致不适合引用的结果被引用
5
3
2
30
中
11
物料储存期限过长。
导致药品储存过成质量不合格。
5
3
3
80
高
12
物料加工周期长
导致物料加工过程中存放质量发生变化。
5
2
2
20
中
13
物料加工过程中发生化学反应。
导致成品含量等相关指标发生变化。
5
4
5
100
高
14
设备、容器具清洁不彻底。
导致药品生产中被污染和交叉污染。
5
2
3
30
中
15
洁净区设备、容器具清洁消毒不彻底
导致直接口服饮片最终成品微生物限度超标
5
4
5
100
高
16
同一区域内有数条包装线同时进行包装，无有效隔离措施。
导致药品混淆、差错、污染和交叉污染。
5
2
1
10
中
17
设备运行时产生高温、高湿。
导致药品含量类指标发生变化
5
5
4
100
高

对上述风险评估分值及级别按照是否可接受、是否合理可行、是否不容许的范围进行分类，各范围内风险因素分别按照下述规定采取不同措施进行纠正与预防：
①可接受范围
RPN≤8该区域内，风险是可以接受的，可以继续生产，不需要主动采取风险控制，或只需进一步强化和规范生产操作管理，对存在的问题按照纠正措施及时予以纠正。
②合理可行范围
8＜RPN≤56该区域内，应先考虑接受风险的受益和进一步降低的可行性，然后，对风险与受益进行比较，如果受益超过风险，则风险是可接受的；如果受益小于风险，则风险是不可接受的。在采取措施能够控制风险发生可能性的同时，可以继续生产，要加强培训与沟通，加强生产过程中的监控管理，立即查明原因，采取措施进行整改。任何风险都应降到可行的最低水平。
③不容许范围
RPN＞56该区域内，风险如果不能予以降低，则判断的结论为不容许。在采取措施消除或降低风险前，不得进行药品生产的任何操作，必须深入调查，查明原因，建立纠正措施，进行整改。并且建立长期预防措施。对纠正与预防措施要进行评估其有效性。
8.纠正与预防措施及采取措施后的风险分析
针对上述风险控制范围、各风险因素采取相应的纠正与预防措施及采取措施后的风险分析如下表：

22

序号
项目
风险等级
纠正或预防措施
责任人
采取纠正或预防措施后分析
是否可接受
备注（相关文件及记录）
严重程度
发生频率
可发现性
风险评估
风险等级
1
厂房未设置除尘、排湿降温措施。
中
根据厂房设计要求，在产尘房间装除尘设施，产湿房间设置除湿设施
张雷
5
1
1
5
低
是
《厂房设施确认报告》
2
厂房防虫鼠害等措施不全。
中
根据实际情况在人流、物流通道口、窗户等与外界直接连通的地方及仓库合理安装或配备灭蝇灯、纱窗、挡鼠板、捕鼠工具等设施，确保防虫鼠害效果。
贺铖
5
1
1
5
低
是
《厂房设施确认报告》
3
无防污染交叉污染措施。
中
功能间布局合理，人流与物流严格分开；保证各功能间面积，并设置相应区域标示；建立生产状态标识的使用及管理规程。
贺铖
4
2
1
8
低
是
《厂房设施确认报告》、《状态标识管理规程》
4
直接口服车间未达到相应洁净环境
中
洁净车间聘请有洁净车间设计经验单位施工，建立洁净室环境监测管理规程。
贺铖
4
2
1
8
低
是
《洁净车间空气净化系统确认》、《洁净室环境监测管理规程》
5
未制定数据结果引用管理规程
中
制定检验数据引用管理规程。
甘海波
5
1
1
5
低
是
《检验数据引用管理规程》
6
引用结果无法追溯。
中
引用结果均应在检验报告中标示清楚
陈利民
5
1
1
1
低
是
《检验数据引用管理规程》
7
样品检验管理规程缺失。
高
制定样品检验管理规程，并严格执行
陈利民
4
1
1
1
低
是
《样品检验管理规程》
8
检验人员专业技能不足。
高
检验人员开展相应检验技能培训，并定期考核，发放上岗证。
陈利民
4
1
2
8
低
是
《人员培训管理规程》
9
检验人员不按要求操作。
高
制定QC岗位职责和检验室管理规定，并加强对化验结果的考核。
陈利民
4
1
2
8
低
是
《QC岗位职责》、《检验室管理规程》
10
检验人员未按照要求引用。
中
人员培训，对检验结果实行复核管理。
陈利民
5
1
1
5
低
是
《检验数据引用管理规程》
11
物料储存期限过长。
高
制定物料储存有效期，产品验收贮存管理规程
甘海波
4
1
2
8
低
是
《产品验收贮存管理规程》
12
物料加工周期长
中
制定中间产品有效期及产品验收贮存管理规程
甘海波
4
1
2
8
低
是
《产品验收贮存管理规程》
13
物料加工过程中发生化学反应。
高
制定检验数据引用管理规程，对于生产中发生化学反应及用水和辅料处理过的物料均不能进行结果引用
甘海波
5
1
1
5
低
是
《检验数据引用管理规程》

14
设备、容器具清洁不彻底。
中
制定容器具清洗标准操作规程，并加强对人员的管理。
贺铖
4
2
1
8
低
是
《生产用具、容器清洁标准操作规程》
15
洁净区设备、容器具清洁消毒不彻底
高
建立洁净区工具清洁消毒管理规程，并加强对人员的管理。
贺铖
4
2
1
8
低
是
《洁具清洁标准操作规程》
16
同一区域内有数条包装线同时进行包装，无有效隔离措施。
中
建立生产过程管理规程，并严格执行。
甘海波
4
1
1
4
低
是
《生产过程管理规程》
17
设备运行时产生高温、高湿。
高
制定数据结果引用管理规程，对于产生高温高湿设备加工物料，除鉴别项外，均不引用
甘海波
4
1
1
4
低
是
《检验数据引用管理规程》

湖北新峰制药有限公司

文件编号：STP-FX-001-00

9.关于引用相关检验项目结果说明
公司目前生产中药饮片主要为净制、切制、炒制、制炭、炙制、煅制、蒸制、煮制、燀制、水飞（含毒性饮片、直接口服饮片）。存在原药材、中间产品、待包装产品检验结果用于成品检验结果的情况及大包装成品检验结果用于小包装成品情况。通过风险评估分析，对引用结果作以下说明：
1、 原药材在生产加工至成品的过程中只经净制、筛选、风选等工序，其性状不发生任何改变，物理、化学特性、有效成分均不产生任何变化。该类品种原药材除“杂质检查”外其他项目检验数据均可直接用于成品检验报告中。
2、 经过干切、破碎等处理的品种，其化学特性、有效成分均不产生任何变化。该类品种原药材除“性状”外其他项目检验数据均可直接用于成品检验报告中。
3、中药材的安全性指标如二氧化硫、农药残留、重金属及有害元素在生产加工过程中不产生增长性变化，此类检查项目原药材检验结果均可直接用于评价其饮片质量，无需再做检测。
4、直接口服饮片的生产环境为D级净化车间，内包装材料为复合膜袋，具有良好的密封性，能有效防止微生物污染，内包装工序完成后的中间产品微生物不再发生变化，该中间产品的微生物限度检验结果可引用为成品检验报告中的微生物限度检测项目结果。
5、某些经大包装后的成品，进行分包装，在贮存有效期范围内，其物理、化学特性及有效成分不会产生改变，该类产品的大包装成品检验结果可以直接引用于小包装成品。
10.支持性文件

序号
文件
序号
文件
1
厂房设施确认报告
8
生产用具、容器清洁标准操作规程
2
状态标示管理规程
9
洁具清洁标准操作规程
3
洁净车间空气净化系统确认
10
QC岗位职责
4
洁净室环境监测管理规程
11
生产过程管理规程
5
检验数据引用管理规程
12
检验室管理规程
6
样品检验管理规程
13
产品验收贮存管理规程
7
人员培训管理规程

11.结论
通过以上对公司经营品种检验项目的统计，并对厂房、文件、人员、设备、物料等对物料相应检测项目结果影响的特点进行逐一分析，确定了结果引用存在的风险因素，并对各风险因素等级进行了评估，针对不同的风险及等级采取了确认、验证、制定管理制度、培训人员、现场检查、日常监测、检验室管理等不同纠正或预防措施，并对采取措施后的风险因素等级进行了重新评估，评估结果表明所有的风险因素等级均降低到最低水平，并在可接受范围内，能有效防止结果引用产生的风险，符合GMP管理要求。但本次风险分析中涉及到的部分质量风险因素可能会经常发生变化，在后期需要持续跟进，随时关注变化的质量风险。

第 24 页