高通量药物筛选及其特点教学文稿.doc
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1、高通量药物筛选及其特点精品文档高通量药物筛选及其特点作者:佚名 文章来源:本站原创 点击数: 更新时间:2006-8-25 18:13:38 高通量药物筛选采用的筛选方法一般是以药物作用靶点为主要对象的细胞和分子水平的筛选模型,根据样品与靶点结合的表现,判断化合物的生物活性。在传统的筛选技术基础上,应用先进的分子生物学、细胞生物学、计算机、自动化控制等高新技术,建立的一套更适合于药物筛选的技术体系。由于这些筛选方法是在微量条件下进行,同时采用自动化操作系统,可以实现大规模的筛选,因而称为高通量药物筛选。高通量药物筛选技术是将多种技术方法有机结合而形成的新的技术体系,它以分子水平和细胞水平的实验
2、方法为基础,以96孔板、微孔板或芯片形式作为实验工具载体,以自化操作系统执行实验过程,以灵敏快速的检测仪器采集实验数据,以计算机对实验获得的数据进行分析处理,在短时间内能够对数以千、万计的样品进行测试,并以相应的数据库支持整个技术体系的正常运转。分子水平和细胞水平的实验方法6(或称筛选模型)是实现高通量药物筛选的技术基础。由于高通量药物筛选要求同时处理大量样品,实验体系必须微量化。这些微量化的实验方法有些是应用传统的实验方法加以改进建立的,更多的是根据新的科学研究成果建立的。高通量药物筛选应用的实验方法总体积一般要求在2250L,常用的高通量药物筛选模型可以根据其生物学特点分为以下几类:受体结
3、合分析法。酶活性测定法。细胞因子测定法。细胞活性测定法。代谢物质测定法。基因产物测定法等等。以上这些方法都已经广泛应用于高通量药物筛选中。自动化操作系统主要是指实验室自动化工作站,俗称药物筛选机器人,是由计算机控制的全自动实验室操作设备。试验室自动化工作站的基本功能是可以自动连续地完成试验的基本操作,如加样:即向每个反应单位(微板中的每一个孔)中加入各种不同成分、不同浓度、不同容积的溶液;稀释:实际上就是加入一定容积的样品或试剂溶液后,再加入一定的溶媒;转移:主要是完成某一试剂或样品的位置变化;混合:将加入的不同溶液进行混合,混合的方式有震荡,也可以用加样器反复吹吸混合;洗板:用适当的溶液清洗
4、试验用的微板,或洗除不需要的反应液;温孵:让反应体系在一定的温度条件下保持一定的时间,使之完成反应过程,自动化工作站可以严格控制温孵的温度和时间;检测:试验室自动化工作站一般都可以与某一种或多种检测仪器连接,在试验操作完成后,可以自动进行必要的检测并自动采集储存数据,完成整个试验过程。快速灵敏的检测仪器采集试验结果数据是高通量药物筛选的特点之一,由于筛选试验是在微量条件下完成的,因此就需要高灵敏度的检测仪器。目前,用于高通量药物筛选的仪器种类很多,其最大的特点是可以对各种不同规格微板中的样品直接进行测定,如同位素放射活性的测定、化学发光测定、生物发光测定、可见光比色、紫外光比色、荧光测定以及电
5、化学测定等等。实验数据的分析处理系统是高通量筛选的必备条件。由于高通量药物筛选可以在短时间内产生大量数据,对这些数据的采集、储存、分析、处理,必须依靠计算机完成。一般条件下,目前高通量药物筛选使用的检测仪器,基本上都实现了数据采集的自动化,结果检测完毕,试验结果就自动储存在计算机中。数据的分析和处理是专业性很强的工作,要求工作人员不仅具有本专业的基础知识,还需要有较好的数学基础和计算机应用能力。在专业知识的指导下,利用计算机的相关软件,才能够准确快速完成数据的采集、储存、分析、处理。高通量筛选算法研究是研究如何最合理有效地利用高通量筛选所获得的数据,优化研究过程。有人建立了高通量筛选中标数据的
6、统计学分析系统,该系统用计算模拟的方法,分析中标准确率、假阳性率和假阴性率等。有报道一种以减少高通量筛选工作量为目的的组合库优化策略,称为“遗传式”优化策略。用随机方式先选出第一代有活性的化合物,对其结构特征进行编码(称为“染色体”),然后进行随机修饰(称为“突变”)。再筛选,得到第二代化合物。计算新结构的优度。然后用最优的子代结构替换最差的母代结构。如此重复,逐代优化。有报道另一种利用高通量筛选数据,寻找活性结构的策略。通常的数据分析是将受试化合物按活性大小排序,将超过某一活性水平的确定为中标分子。这种策略当遇到中标率很高或很低的情况,就有困难了。当中标率高时,主要是再次筛选要消耗大量资源,
7、难以选择出有活性的化合物亚类继续追踪。当中标率低时,可供继续追踪的化合物又太少。总之,这种策略不能提供有关在被筛选的化合物中哪些应该继续追踪的信息。关键是在这种方法中,缺少构-效关系模型。有人采用数据开采、递归分类(RPC)的方法,帮助揭示构-效关系,以及帮助确定下一步筛选的化合物类型,RPC是新近出现的一种强有力的分析方法。其核心是寻找能将数据分为较小较均一亚类的统计学上最显著的结构特征。其计算结果表现为构-效关系树,每发现一个“最好的”结构特征,就会新形成一个分枝。同一分枝有相同的结构特点和相近的生物反应性。构-效关系树能帮助分析数据中复杂的构-效关系,并提供统计学上有意义的预测模型,适用
8、于低中标率和高中标率的情况,指导合理选择进一步将筛选的化合物。样品是高通量药物筛选的物质基础,建立大规模的样品库是重要的内容。样品可以是合成的化合物,也可以是天然产物,而且天然产物具有更重要的作用。同时,高通量药物筛选体系需要相应的数据库支持,保证高通量药物筛选过程中的样品信息、活性数据等得到良好的管理和应用,常用的数据库如“样品数据库”、“筛选样品生物活性数据库”等等。四、 高通量药物筛选的药物发现过程反向药理学反向药理学是相对于传统药理学研究过程,提出的新的研究思路,是对高通量药物筛选引发的研究过程的概括。反向药理学的提出,使人们对以高通量药物筛选为起点的药物研究过程有了更多的理论思考和探
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